-01-寡核苷酸與AOC：從概念到頂層設(shè)計(jì)

1. 抗體寡核苷酸偶聯(lián)藥物（AOC）的定義與結(jié)構(gòu) 

AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）是一種新型生物偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體與寡核苷酸通過化學(xué)或生物偶聯(lián)技術(shù)結(jié)合而成。其核心設(shè)計(jì)邏輯是：抗體負(fù)責(zé)靶向遞送，寡核苷酸負(fù)責(zé)功能調(diào)控。例如，抗體可靶向腫瘤特異性抗原，將攜帶siRNA的AOC遞送至癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)基因沉默。

2. 寡核苷酸：基因調(diào)控的核心工具

寡核苷酸（Oligonucleotide, ONs）是一類短鏈核酸分子，通常由10-30個(gè)核苷酸組成。這類分子通過堿基互補(bǔ)配對原則，能夠精準(zhǔn)靶向RNA或DNA，調(diào)控基因表達(dá)過程。無論是小干擾RNA（siRNA）、反義RNA（antisense RNA）還是免疫激活型CpG片段，寡核苷酸已成為基因療法、精準(zhǔn)診斷和靶向治療的核心工具。

3. AOC的獨(dú)特優(yōu)勢

與傳統(tǒng)小分子或單抗藥物相比，AOC展現(xiàn)出三大突破性潛力：

靶向性與穿透性：抗體可突破生物屏障（如血腦屏障），精準(zhǔn)遞送至病灶；功能多樣性：寡核苷酸可拓展為基因沉默（siRNA）、免疫激活（CpG）或診斷探針（如超分辨率成像）；長效性：化學(xué)修飾增強(qiáng)寡核苷酸穩(wěn)定性，延長半衰期。

-02-研發(fā)進(jìn)展：從技術(shù)痛點(diǎn)突破到平臺型創(chuàng)新

1. 偶聯(lián)技術(shù)的進(jìn)化

AOC研發(fā)的核心挑戰(zhàn)在于實(shí)現(xiàn)抗體與寡核苷酸的高保真偶聯(lián)。早期隨機(jī)偶聯(lián)易導(dǎo)致產(chǎn)物異質(zhì)性，而近年來兩大技術(shù)方向取得突破：

位點(diǎn)特異性偶聯(lián)：利用工程化抗體（如引入非天然氨基酸）或點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)、定量的偶聯(lián)（DAR可控）； 

無連接子偶聯(lián)：通過對抗體結(jié)構(gòu)的直接修飾，避免引入外源性連接子，減少免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。

2. 遞送效率的革新

寡核苷酸在胞內(nèi)釋放效率低的問題，通過內(nèi)吞路徑優(yōu)化和內(nèi)體逃逸設(shè)計(jì)逐步解決。例如：選擇高內(nèi)吞效率的抗體（如靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1）；引入pH敏感型或蛋白酶可切割連接子，促進(jìn)溶酶體釋放。

3. 全球代表性技術(shù)平臺

Avidity Biosciences：基于TfR1靶向的AOC 1001（治療1型肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良DM1）已進(jìn)入臨床； 

Gennao Bio：開發(fā)了其專有的非病毒GMAB平臺技術(shù)，它使用新型細(xì)胞穿透抗體特異性地將核酸有效載荷遞送到選定的細(xì)胞，同時(shí)明顯避免內(nèi)吞途徑。

Tallac Therapeutics：利用Toll樣受體激動劑偶聯(lián)抗體，激活固有免疫應(yīng)答。

-03-臨床進(jìn)展：從罕見病到實(shí)體瘤的治療希望

1. 臨床管線分布

目前全球約20余款A(yù)OC藥物進(jìn)入臨床階段，適應(yīng)癥集中于：

遺傳性罕見�。喝鏒M1、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）； 

實(shí)體瘤：靶向HER2、TROP2的AOC在乳腺癌、胃癌中開展試驗(yàn)；

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾�。豪�用抗體穿透血腦屏障遞送siRNA（如亨廷頓病治療）。

2. 突破性研發(fā)進(jìn)展

AOC 1001（Avidity）：全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AOC藥物，靶向TfR1遞送siRNA，初步數(shù)據(jù)顯示可降低DM1患者肌肉中病理性RNA水平； 

GMAB-7001（Gennao Bio）：而其候選藥物GMAB-7001作為全球首個(gè)無linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型試驗(yàn)中，GMAB-7001可長期提升腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+細(xì)胞等）水平，并且可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，將顱內(nèi)腫瘤負(fù)擔(dān)降低50%，并防止脊柱轉(zhuǎn)移。

3. 臨床挑戰(zhàn)與應(yīng)對

免疫原性：抗體和寡核苷酸可能觸發(fā)抗藥物抗體（ADA），需優(yōu)化序列設(shè)計(jì)與修飾； 

脫靶毒性：通過組織特異性抗體和可激活型連接子減少對正常細(xì)胞的影響；

藥代動力學(xué)復(fù)雜性：需開發(fā)多組學(xué)分析技術(shù)（PK/PD模型、單細(xì)胞測序）指導(dǎo)劑量優(yōu)化。

-04-交易與合作：巨頭入場下的生態(tài)重構(gòu)

1. 融資與IPO熱潮2021年以來，AOC領(lǐng)域融資額超20億美元，代表事件包括：Avidity完成B輪1.5億美元融資，推進(jìn)AOC 1001的II期試驗(yàn)；Dyne Therapeutics IPO融資超3億美元，布局肌肉疾病AOC管線。2. 藥企與Biotech合作

大型藥企通過License-in或聯(lián)合開發(fā)快速布局：Denali Therapeutics：與賽諾菲合作開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送AOC；輝瑞：收購AOC技術(shù)公司Vivet Therapeutics，補(bǔ)強(qiáng)基因治療管線。3. 技術(shù)平臺專利競爭偶聯(lián)化學(xué)：Moderna、Ionis圍繞硫代磷酸酯修飾技術(shù)布局專利；遞送系統(tǒng)：Flagship Pioneering孵化企業(yè)Generate Biomedicines開發(fā)AI驅(qū)動的抗體設(shè)計(jì)平臺。

-05-未來展望：從技術(shù)到商業(yè)的跨越之路

1. 技術(shù)趨勢下一代遞送系統(tǒng)：納米顆粒偶聯(lián)、外泌體遞送技術(shù)提升組織穿透性；多模態(tài)AOC：整合診斷（成像探針）與治療功能（siRNA+免疫激動劑）；新靶點(diǎn)拓展：靶向非內(nèi)化抗原（如ALCAM）的雙抗AOC設(shè)計(jì)。2. 商業(yè)轉(zhuǎn)化難點(diǎn)CMC復(fù)雜度：高純度、高均一性生產(chǎn)挑戰(zhàn)現(xiàn)有工藝；臨床開發(fā)策略：需平衡基因調(diào)控的長效性與急性毒性風(fēng)險(xiǎn)；監(jiān)管路徑：現(xiàn)行法規(guī)對基因治療偶聯(lián)藥物尚無明確指南。

-06-結(jié)語：AOC，基因藥物的最后一公里？

從“生物導(dǎo)彈”概念的提出，到首個(gè)AOC藥物進(jìn)入臨床，這一領(lǐng)域已跨越實(shí)驗(yàn)室階段，邁入產(chǎn)業(yè)化的深水區(qū)。盡管挑戰(zhàn)重重，但尖端偶聯(lián)技術(shù)與基因編輯工具的疊加，正在重塑生物制藥的研發(fā)范式。對于從業(yè)者而言，深耕核心技術(shù)壁壘、構(gòu)建差異化管線，或?qū)⒊蔀檫@一賽道逆襲的關(guān)鍵。畢竟，在基因治療的星辰大海中，誰率先突破遞送瓶頸，誰就能掌握下一個(gè)十年的制勝密碼。

       原文標(biāo)題 : 抗體寡核苷酸偶聯(lián)藥物：從技術(shù)突破到臨床轉(zhuǎn)化，生物制藥的下一個(gè)黃金賽道？