一項(xiàng)新研究確定了一種神秘密度物質(zhì)，有望解開(kāi)阿爾茨海默病、帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病中起作用的原纖維構(gòu)成的基本謎團(tuán)。

密歇根大學(xué)

10月31日

密歇根大學(xué)（University of Michigan，U-M）主導(dǎo)的新研究提供了有力證據(jù)，這一證據(jù)有望解開(kāi)阿爾茨海默病、帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病中起作用的原纖維構(gòu)成的基本謎團(tuán)。研究于近日發(fā)表在《公共科學(xué)圖書(shū)館：生物學(xué)》（PLOS Biology）雜志上。

研究于2024年10月31日發(fā)表在《PLOS Biology》（最新影響因子：7.8）雜志上

“我們發(fā)現(xiàn)患者的大腦中存在這些原纖維結(jié)構(gòu)已經(jīng)很久了，”新研究的主要作者 Ursula Jakob 說(shuō)，“但問(wèn)題是，這些原纖維的作用是什么？它們?cè)诩膊≈邪缪菔裁唇巧�？最重要的是，如果它們是�?dǎo)致這些毀滅性疾病的罪魁禍?zhǔn)祝�我們能做些什么�?lái)清除它們嗎？”

盡管這一新發(fā)現(xiàn)并未直接回答這些問(wèn)題，但它可能為研究人員理解這些疾病在分子層面的作用機(jī)制提供了缺失的關(guān)鍵信息。Jakob 表示，鑒于阿爾茨海默病治療手段的缺乏，這種更深入的理解顯然是必要的。

自 2021 年以來(lái)，美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)了三種新的阿爾茨海默病藥物，但在此之前，盡管進(jìn)行了數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)，卻長(zhǎng)達(dá) 17 年沒(méi)有批準(zhǔn)任何新藥（即便現(xiàn)在，仍有 100 多種候選藥物正在評(píng)估中）。

“鑒于所有這些失敗的臨床試驗(yàn)，我們肯定還遺漏了一些重要的信息，”  Jakob 說(shuō)，她是密歇根大學(xué)分子、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系的教授，“因此，如果我們想要治療，甚至消除這些可怕的疾病，那么我和世界各地許多其他人正在進(jìn)行的這項(xiàng)基礎(chǔ)研究就至關(guān)重要。”

神秘密度物質(zhì)

研究人員早已知曉，原纖維（由稱為淀粉樣蛋白的看不見(jiàn)的小構(gòu)件組裝而成的微小卷須）與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。但關(guān)于這些結(jié)構(gòu)如何在體內(nèi)形成以及如何影響這些疾病的進(jìn)展，仍然存在一些重要問(wèn)題。

隨著科學(xué)家引入新的工具和方法來(lái)更深入地探究這些原纖維的結(jié)構(gòu)，我們對(duì)它們的理解不斷發(fā)展。其中一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)被稱為冷凍電子顯微鏡（cryogenic electron microscopy，簡(jiǎn)稱 cryo-EM）。

“這是一項(xiàng)非常精密的技術(shù)，” Jakob 說(shuō)，“利用它，你可以非常詳細(xì)地看到這些原纖維的樣子。”

2020 年，一個(gè)由劍橋研究人員領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際團(tuán)隊(duì)利用冷凍電子顯微鏡，在從患有一種名為多系統(tǒng)萎縮（Multiple System Atrophy，MSA）的神經(jīng)退行性疾病的患者體內(nèi)回收的原纖維中發(fā)現(xiàn)了一種神秘物質(zhì)。

盡管研究人員可以將原纖維的特征細(xì)化到構(gòu)成更大蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的單個(gè)氨基酸單位，但仍有一種未知的物質(zhì)沿著原纖維的長(zhǎng)度運(yùn)行。

“它正好位于纖維的中間，他們完全不知道那是什么，” Jakob說(shuō)，“他們稱之為‘神秘密度物質(zhì)’。”

現(xiàn)在，Jakob 及其同事已經(jīng)證明，一種無(wú)處不在的生物聚合物-多聚磷酸鹽（polyphosphate，polyP）可能就是那種神秘密度物質(zhì)。

分子多聚磷酸鹽（圖中以紅色顯示）可能就是神經(jīng)退行性疾病相關(guān)纖維（如圖中藍(lán)色所示）內(nèi)部的“神秘密度物質(zhì)”

新科學(xué)，古老分子

Jakob 說(shuō)，多聚磷酸鹽是如今每一種生物體內(nèi)都存在的一種分子，并且在漫長(zhǎng)的進(jìn)化歷程中一直被生物體所利用。由于 Jakob 和其他科學(xué)家進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，人們還認(rèn)為它與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

例如，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)多聚磷酸鹽有助于穩(wěn)定原纖維，并降低其對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元的破壞潛力。其他研究人員則表明，大鼠腦內(nèi)的多聚磷酸鹽含量會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而減少。

這些結(jié)果表明，多聚磷酸鹽可能在保護(hù)人類免受神經(jīng)退行性疾病侵害方面發(fā)揮著重要作用。然而，科學(xué)家們?nèi)匀蝗狈χ苯幼C據(jù)來(lái)證明這一點(diǎn)。

“你可以在試管里做很多事情，” Jakob 說(shuō)，“但問(wèn)題是哪些在人體內(nèi)是真正相關(guān)的。”

然而，人類大腦是一個(gè)極其復(fù)雜的環(huán)境�？茖W(xué)家們尚未設(shè)計(jì)出能夠清晰闡明多聚磷酸鹽在其中作用的實(shí)驗(yàn)。

但得益于早期的研究，科學(xué)家們確實(shí)擁有來(lái)自人類真實(shí)原纖維的精確 3D 結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)這些結(jié)構(gòu)創(chuàng)建計(jì)算機(jī)模型，Jakob 和她的團(tuán)隊(duì)可以運(yùn)行模擬實(shí)驗(yàn)，以探究多聚磷酸鹽如何與原纖維相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，多聚磷酸鹽與神秘密度物質(zhì)非常匹配。

然后，他們更進(jìn)一步，調(diào)整了原纖維的結(jié)構(gòu)，改變了圍繞神秘密度物質(zhì)的氨基酸。當(dāng)測(cè)試這些原纖維變體時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)多聚磷酸鹽不再與它們結(jié)合，也不再保護(hù)神經(jīng)元免受原纖維毒性的侵害。

“因?yàn)槲覀?strong>無(wú)法從患者衍生的原纖維中提取多聚磷酸鹽（這在技術(shù)上是不可能的），所以我們不能肯定地說(shuō)它就是神秘密度物質(zhì)，” Jakob 說(shuō)，“但我們可以說(shuō)的是，我們有充分的證據(jù)表明，神秘密度物質(zhì)與多聚磷酸鹽相匹配。”

他們的研究提出了一個(gè)假設(shè)，即找到一種方法來(lái)維持大腦中適當(dāng)?shù)亩嗑哿姿猁}水平，可能有助于減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。但 Jakob 表示，要證明這一點(diǎn)仍然需要大量的時(shí)間和金錢投入，而且在這個(gè)過(guò)程中可能會(huì)遇到新的謎團(tuán)。

“我想說(shuō)，我們仍處于非常早期的階段。直到最近，這些原纖維中存在其他成分才變得清晰起來(lái)，”她說(shuō)，“這些成分可能發(fā)揮著巨大作用，也可能根本不起作用。但只有當(dāng)我們掌握了所有拼圖碎片，才能有望成功對(duì)抗這些極具破壞性的疾病。”

創(chuàng)立于1817年的密歇根大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of Michigan

Finding a missing piece for neurodegenerative disease research

Reference：

Huettemann P, Mahadevan P, Lempart J, Tse E, Dehury B, Edwards BFP, et al. (2024) Amyloid accelerator polyphosphate fits as the mystery density in α-synuclein fibrils. PLoS Biol 22(10): e3002650. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002650

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       原文標(biāo)題 : 尋找神經(jīng)退行性疾病研究缺失的部分