識(shí)別基因變異以及它們在使人們易患阿爾茨海默病方面所起的作用，可以幫助研究人員更好地了解如何治療這種目前尚無治愈方法的神經(jīng)退行性疾病。

波士頓大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

3月21日消息

波士頓大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（BUSPH）和休斯敦德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心（UT Health）公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合開展的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了可能影響阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的幾種基因變異，使研究人員離揭示未來治療和預(yù)防的生物通路更近一步。

該研究結(jié)果發(fā)表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志上，研究采用了全基因組測序方法，在五個(gè)基因組區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了 17 個(gè)與阿爾茨海默病顯著相關(guān)的變異。這些數(shù)據(jù)使研究人員能夠精確定位罕見且重要的基因和變異，在以往僅關(guān)注常見變異和區(qū)域的全基因組關(guān)聯(lián)研究的基礎(chǔ)上取得突破。

研究于2024年3月21日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：14.0）雜志上

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了全基因組測序數(shù)據(jù)在深入了解阿爾茨海默病的最終病因和風(fēng)險(xiǎn)因素方面的價(jià)值，該病是美國 65 歲及以上人群死亡的第五大原因。作為最常見的失智癥形式，阿爾茨海默病目前影響著超過 600 萬美國人，預(yù)計(jì)到 2050 年，這一數(shù)字將激增至近 1300 萬。

“先前的全基因組關(guān)聯(lián)研究利用常見變異確定了與阿爾茨海默病相關(guān)的基因組區(qū)域，有時(shí)甚至是具體的基因，”該研究的共同資深作者、BUSPH 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授 Anita DeStefano 博士說。

“全基因組序列數(shù)據(jù)可以檢測人類基因組中的每一個(gè)堿基對(duì)，并能提供有關(guān)某區(qū)域中哪些特定遺傳變異可能有助于阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)作用的更多信息。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用阿爾茨海默病測序項(xiàng)目（ADSP）的全基因組測序數(shù)據(jù)，進(jìn)行了單變異體關(guān)聯(lián)分析和罕見變異體聚合關(guān)聯(lián)測試。ADSP 是一項(xiàng)遺傳學(xué)倡議，由美國國立衛(wèi)生研究院于 2012 年發(fā)起，旨在實(shí)現(xiàn)《國家阿爾茨海默病項(xiàng)目法案》提出的疾病治療和預(yù)防目標(biāo)。ADSP 數(shù)據(jù)包括來自 4,567 名患有或不患有該病的參與者的超過 9,500 萬個(gè)變異體。

在 17 個(gè)與阿爾茨海默病相關(guān)的顯著變異體中，KAT8 變異體是最值得注意的之一，因?yàn)樗�在單變異體和罕見變異體分析中都與該病相關(guān)。研究人員還發(fā)現(xiàn)了幾種罕見的 TREM2 變異體與阿爾茨海默病相關(guān)。

“通過在多樣化的樣本中進(jìn)行全基因組測序，我們不僅能夠識(shí)別出已知遺傳區(qū)域中與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新型遺傳變異體，還能夠確定已知和新型關(guān)聯(lián)是否在不同人群中共享，”該研究的共同負(fù)責(zé)人和通訊作者、休斯敦 UTHealth 公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系助理教授 Chloé Sarnowski 博士說。

阿爾茨海默病測序項(xiàng)目（ADSP）包括多種族參與者，特定人群的評(píng)估重點(diǎn)關(guān)注白人/歐洲血統(tǒng)、黑人/非裔美國人以及西班牙裔/拉丁裔亞組，同時(shí)還進(jìn)行了一項(xiàng)多人群薈萃分析。從歷史上看，盡管黑人和拉丁裔人群患阿爾茨海默病的比例高于其他種族群體，但他們在該病的遺傳研究中一直代表性不足。

DeStefano 博士表示：“在理解阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的全貌時(shí)，納入代表不同遺傳背景和不同健康社會(huì)決定因素環(huán)境的參與者至關(guān)重要，因?yàn)樵摬〉陌l(fā)病率和遺傳變異的頻率在不同人群中可能存在差異。”

她表示，特定人群分析中的樣本量較小，因此團(tuán)隊(duì)檢測關(guān)聯(lián)的能力有限，“但我們復(fù)制了 APOE 基因的已知人群差異，這是阿爾茨海默病最知名且風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)的基因之一。”

在未來的研究中，研究人員希望以更大的樣本量來檢驗(yàn)他們發(fā)現(xiàn)的特定人群變異體，并探索這些變異體如何影響生物功能。

“我們目前正在努力擴(kuò)大這項(xiàng)研究，以便在 ADSP 中使用更大的樣本量進(jìn)行全基因組測序，從而能夠查看包括已知阿爾茨海默病遺傳區(qū)域在內(nèi)的全基因組范圍內(nèi)的所有遺傳變異體，”共同資深作者、BUSPH 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)副教授 Gina Peloso 博士說。

創(chuàng)立于1839年的波士頓大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Boston University

Researchers identify novel genetic variants associated with Alzheimer's disease

Reference：

Wang Y, Sarnowski C, Lin H, et al. Key variants via the Alzheimer's Disease Sequencing Project whole genome sequence data. Alzheimer's Dement. 2024; 1-15. https://doi.org/10.1002/alz.13705

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       原文標(biāo)題 : 研究人員發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的新基因變異