前言

與年齡相關(guān)的免疫反應(yīng)下降對人類對抗疾病構(gòu)成了嚴(yán)重挑戰(zhàn)。至今，流感感染仍然是老年人的一個重大負(fù)擔(dān)，65歲以上的成年人更容易感染流感等傳染病，并增加患重癥的風(fēng)險。據(jù)估計，在2019-2020年流感季節(jié)，44%的住院和68%的流感相關(guān)死亡發(fā)生在老年人中。此外，在流感感染后，老年人的日常生活活動也普遍減少，事實上，只有大約30%的人在流感相關(guān)住院出院1年后恢復(fù)到入院前的功能水平。

盡管目前有專門為老年人設(shè)計的疫苗，但流感的負(fù)擔(dān)仍然很高，流感疫苗在這一人群中的總體療效仍然不足。事實上，對疫苗接種的反應(yīng)是高度協(xié)調(diào)的，老年人的反應(yīng)減弱可能不是由于單一的缺陷，而是與年齡相關(guān)的機體整體功能下降。與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)衰退并不局限于一種細(xì)胞類型，而是影響先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的多個細(xì)胞，這些細(xì)胞是誘導(dǎo)最佳免疫保護(hù)所必需的。雖然評估疫苗反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)通常是血清中和抗體滴度，但細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)同樣重要。事實上，評估T細(xì)胞對流感疫苗的反應(yīng)可能是對老年人更合適的保護(hù)措施。

因此，闡明老年人接種疫苗免疫保護(hù)不力的機制，可以更有針對性的進(jìn)行干預(yù)以改善疫苗反應(yīng)，預(yù)防感染，并減少與流感相關(guān)的功能下降。針對衰老特征的替代疫苗平臺和干預(yù)措施，包括炎癥、細(xì)胞衰老、微生物組紊亂和線粒體功能障礙，可能會改善老年人的疫苗反應(yīng)和整體免疫恢復(fù)力。

影響疫苗反應(yīng)的先天免疫年齡相關(guān)失調(diào)

先天免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞（DC）、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）的年齡相關(guān)變化會導(dǎo)致疫苗反應(yīng)不佳。強大的DC細(xì)胞反應(yīng)對于抗原的有效攝取和向淋巴器官的運輸至關(guān)重要，在淋巴器官中它們作為抗原呈遞細(xì)胞（APC）發(fā)揮作用。DC將刺激信號提供到足夠水平的能力會隨著年齡的增長而降低，從而影響誘導(dǎo)強T細(xì)胞活化的能力。重要的是，已知包括DC和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞類型中的toll樣受體（TLR）功能也會隨著年齡的增長而下降。這些受體是觸發(fā)IFN和促炎細(xì)胞因子表達(dá)的基本模式識別受體。在人類衰老過程中，TLR表達(dá)和功能的下降與流感疫苗抗體反應(yīng)不佳密切相關(guān)。

中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也會經(jīng)歷與年齡相關(guān)的變化，這些變化會影響它們與其他免疫細(xì)胞類型溝通的能力，并損害對疫苗接種的總體免疫反應(yīng)。中性粒細(xì)胞的趨化性隨著年齡的增長而降低，導(dǎo)致趨向刺激物的方向性較差，例如趨向疫苗接種的注射部位。這與中性粒細(xì)胞反應(yīng)的延遲有關(guān)，包括脫顆粒、NET的形成過程（NETosis）和其他免疫細(xì)胞的募集。巨噬細(xì)胞功能也會出現(xiàn)與年齡相關(guān)的下降，包括吞噬能力差以及M1（促炎）和M2（抗炎）表型之間的轉(zhuǎn)換失調(diào)。因此，隨著年齡的增長，巨噬細(xì)胞功能受損會導(dǎo)致炎癥消退能力差，進(jìn)一步影響其他免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)對抗感染的反應(yīng)或?qū)σ呙缃臃N產(chǎn)生免疫保護(hù)的能力。

此外，隨著年齡的增長，NK細(xì)胞的功能也下降，細(xì)胞毒性較差，細(xì)胞因子和趨化因子的分泌受損，影響其他免疫細(xì)胞類型。研究表明，隨著年齡的增長，受刺激的NK細(xì)胞產(chǎn)生較少的IFN-γ，這會進(jìn)一步影響DC成熟和T細(xì)胞分化，這對疫苗反應(yīng)都至關(guān)重要。

與年齡相關(guān)的疫苗細(xì)胞免疫功能障礙

由于先天免疫與年齡相關(guān)的變化，免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性免疫開始處于不利地位。適應(yīng)性免疫細(xì)胞群體同樣容易受到與年齡相關(guān)衰退的影響，并且隨著年齡的增長功能受損。隨著年齡的增長，胸腺退化導(dǎo)致幼稚CD4+和CD8+ T細(xì)胞的總量下降。此外，老化的CD4+和CD8+ T細(xì)胞存在分化功能失調(diào)，T細(xì)胞受體（TCR）多樣性降低等缺陷。

在流感疫苗接種中，卵泡輔助T細(xì)胞（Tfh）對生發(fā)中心（GC）的形成、B細(xì)胞的相互作用和強大的抗體誘導(dǎo)至關(guān)重要。在年輕人中，接種疫苗后循環(huán)的Tfh（cTfh）細(xì)胞與抗體滴度增加有關(guān)，但在老年人中，cTfh反應(yīng)并不總是與抗體滴度一致。在年輕人中，cTfh上ICOS表達(dá)的增加與強烈的疫苗誘導(dǎo)的IgM和IgG反應(yīng)相關(guān)。此外，無論表型如何，抗原刺激后，老化的CD4+ T細(xì)胞的IL-2產(chǎn)生減少，輔助B細(xì)胞的能力受損，導(dǎo)致體液免疫降低。因此，與年齡相關(guān)的CD4+ T細(xì)胞功能變化直接導(dǎo)致疫苗反應(yīng)受損。

CD8+ T細(xì)胞免疫的產(chǎn)生對于提供免受嚴(yán)重流感感染的保護(hù)是非常重要的。盡管目前流感疫苗對CD8+ T細(xì)胞的誘導(dǎo)有限，但CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)仍然是疫苗誘導(dǎo)免疫的重要參數(shù)。除了幼稚T細(xì)胞和TCR庫多樣性降低外，CD8+T細(xì)胞還經(jīng)歷了與年齡相關(guān)的額外下降，包括抗原特異性CD8+ T淋巴細(xì)胞的啟動、增殖和質(zhì)量降低，以及整體功能受損。事實上，CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)受損會影響疫苗誘導(dǎo)的免疫力，并導(dǎo)致老年人流感感染的嚴(yán)重程度增加。

與年齡相關(guān)的疫苗體液免疫功能障礙

與年齡相關(guān)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)下降不僅限于T細(xì)胞反應(yīng)，還影響B(tài)細(xì)胞。與年齡相關(guān)的B細(xì)胞對疫苗接種反應(yīng)的下降導(dǎo)致高質(zhì)量保護(hù)性抗體的產(chǎn)生減少。與年齡相關(guān)的對流感感染的保護(hù)性抗體反應(yīng)下降還表現(xiàn)在體細(xì)胞超突變的減少，而體細(xì)胞超突變對B細(xì)胞受體在淋巴結(jié)GC中進(jìn)行選擇的親和力成熟至關(guān)重要。

GC的大小和數(shù)量隨著年齡的增長而減少，這可能是由于Tfh-B細(xì)胞相互作用較差。除了體細(xì)胞超突變減少外，隨著年齡的增長，重組轉(zhuǎn)換也減少，這兩種情況都可能主要是由于隨著年齡的增加，活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶（AID）表達(dá)減少�？偟膩碚f，這些變化導(dǎo)致了B細(xì)胞功能的各種與年齡相關(guān)的缺陷，包括抗體的數(shù)量和特異性降低，以及保護(hù)性免疫的持續(xù)時間縮短。

總之，老年人對疫苗接種的免疫反應(yīng)下降是多方面的。先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的這些缺陷共同導(dǎo)致疫苗接種效果受損，使老年人更容易感染流感，并增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險。

加強老年人保護(hù)的當(dāng)前疫苗接種策略

為了克服這些缺陷，已經(jīng)開發(fā)了針對老年人的特定疫苗。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種四價高劑量流感疫苗（Fluzone）和佐劑流感疫苗（FLUAD）用于老年人。高劑量疫苗所含抗原是標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的四倍。臨床上，已經(jīng)表明四價高劑量流感疫苗是安全的，老年人耐受性良好。重要的是，高劑量流感疫苗在接種后28天內(nèi)顯示出血清轉(zhuǎn)化率的增加，這表明增加抗原劑量可以提高免疫原性和免疫保護(hù)。從機制上講，研究表明，高劑量流感疫苗接種可誘導(dǎo)更有效的Tfh反應(yīng)，這與老年人漿母細(xì)胞增加直接相關(guān)。此外，增加劑量可能會緩解老年免疫系統(tǒng)的某些缺陷，包括APC抗原呈遞不良。

另一種FLUAD疫苗不是增加抗原的劑量，而是使用佐劑MF59。MF59通過局部趨化因子和白細(xì)胞介素的產(chǎn)生增強免疫細(xì)胞向注射部位的募集，CCR2和ICAM-1被認(rèn)為是主要介質(zhì)。它還促進(jìn)免疫細(xì)胞活化、APC分化和抗原呈遞，從而進(jìn)一步增強CD4+ T細(xì)胞活化和GC反應(yīng)，這些反應(yīng)直接影響B(tài)細(xì)胞反應(yīng)，增加了對疫苗接種的抗體反應(yīng)的幅度和持久性。

FDA目前批準(zhǔn)的這些改善老年人流感疫苗反應(yīng)的策略針對特定缺陷，主要是改善抗原呈遞、細(xì)胞運輸?shù)阶⑸洳课缓透纳瓶贵w反應(yīng)。然而不幸的是，盡管與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，接種高劑量或佐劑流感疫苗的老年人的疫苗反應(yīng)有所改善，但有效率不足以防止老年人因流感住院和死亡。它們無法解決所有與年齡相關(guān)的免疫下降問題，老年人依然繼續(xù)承受著流感感染帶來的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，包括57%的住院治療和75%以上的流感相關(guān)死亡。

針對衰老特征改善老年人的疫苗反應(yīng)

衰老的標(biāo)志包含九個候選特征，這些特征包括線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、細(xì)胞內(nèi)通訊改變和干細(xì)胞衰竭等。此外，2022年，衰老研究領(lǐng)域又提出了5個新的擬議特征，包括自噬受損、RNA剪接失調(diào)、炎癥、細(xì)胞骨架完整性喪失和微生物組紊亂。因此，這些特征代表了不僅可以提高健康壽命，還可以提高老年人疫苗免疫保護(hù)的目標(biāo)。

靶向衰老特征：炎癥

炎癥對通過激活各種信號通路產(chǎn)生免疫反應(yīng)至關(guān)重要。許多研究表明，基礎(chǔ)性全身炎癥的增加會改變免疫細(xì)胞的功能及其應(yīng)對挑戰(zhàn)的能力。事實上，通過口服小分子p38絲裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制劑預(yù)處理抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，能夠提高老年人皮下接種帶狀皰疹（VZV）疫苗后的效力。這些發(fā)現(xiàn)也可能轉(zhuǎn)化為增強對流感疫苗的免疫反應(yīng)。

靶向衰老特征：細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是一種不可逆的增殖停滯狀態(tài)，是對細(xì)胞應(yīng)激的反應(yīng)，包括DNA損傷和氧化應(yīng)激。隨著年齡的增長，這些細(xì)胞的數(shù)量會增加，并抵抗細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致全身不良反應(yīng)。抵抗清除的衰老細(xì)胞保持代謝活性，并促進(jìn)炎癥微環(huán)境，它們分泌高水平的炎性細(xì)胞因子、趨化因子和免疫調(diào)節(jié)劑，稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

衰老細(xì)胞療法senolytics可以清除衰老細(xì)胞，是一類可以誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的藥物，對年齡相關(guān)的疾病有多種益處。迄今為止，在流感感染的情況下，senolytics已被證明可以緩解衰老誘導(dǎo)的Th細(xì)胞亞群分化的變化，并降低老年小鼠的冠狀病毒誘導(dǎo)的死亡率。目前，senolytics對疫苗反應(yīng)的影響尚未闡明。疫苗接種前使用可能是一種獨特的提高老年人流感疫苗療效的方法，不需要任何新的疫苗開發(fā)。未來的研究將進(jìn)一步闡明senolytics在提高衰老免疫恢復(fù)力方面的潛力。

靶向衰老特征：線粒體功能障礙

線粒體功能障礙在衰老中很常見，對系統(tǒng)和細(xì)胞功能都有廣泛影響。哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）是代謝的主要調(diào)節(jié)因子。隨著年齡的增長，組織和單個細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的積累總體增加，線粒體活性下降。免疫細(xì)胞也會經(jīng)歷線粒體功能障礙，這可能導(dǎo)致不同年齡相關(guān)的免疫功能障礙。

mTOR抑制劑是用于對抗與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙的代謝靶點的前沿，包括雷帕霉素衍生物。事實上，與接受安慰劑治療的老年人相比，在接種流感疫苗之前對老年人進(jìn)行雷帕霉素衍生物治療會導(dǎo)致流感抗體增加。二甲雙胍是FDA批準(zhǔn)的糖尿病藥物，可調(diào)節(jié)AMPK/mTOR途徑和其他代謝靶點，也是一種候選的抗衰老藥物。在體內(nèi)，與服用其他口服低血糖藥物的糖尿病患者相比，二甲雙胍治療的患者接種流感疫苗后的抗體滴度更高。

總的來說，雷帕霉素衍生物和二甲雙胍是兩種可能靶向衰老時線粒體功能障礙的候選藥物。靶向衰老中的線粒體功能障礙可能會改善疫苗反應(yīng)。

靶向衰老特征：微生物組紊亂

由于年齡、飲食、藥物和體育活動等多種因素，腸道微生物組的組成會發(fā)生變化。此外，腸道滲漏或腸道屏障通透性增加會隨著年齡的增長而增加，并使食物抗原和細(xì)菌等因素進(jìn)入循環(huán)并引發(fā)免疫反應(yīng)。隨著這些機制和途徑的不斷揭示，針對微生物組紊亂來治療衰老可能是改善老年人對疫苗接種免疫反應(yīng)的最佳靶點。

最近的研究表明，使用益生菌，包括乳酸菌，可以成功降低腸道通透性。這種腸道屏障功能的改善將轉(zhuǎn)化為減少腸道滲漏引起的炎癥，并可能改善炎癥引起的免疫反應(yīng)下降。事實上，各種益生菌補充劑對老年人流感疫苗接種反應(yīng)的影響已經(jīng)進(jìn)行了各種試驗。有趣的是，三項較小的試驗探索了補充不同的益生菌，包括瑞士乳桿菌R0052、鼠李糖乳桿菌R0011和發(fā)酵乳制品飲料，所有這些都導(dǎo)致流感特異性抗體水平增加。因此，益生菌可能是一種安全可行的干預(yù)措施，可以通過改善微生物群和相應(yīng)的全身炎癥來改善衰老的多種特征。

靶向衰老特征：其他潛在靶標(biāo)

最常被忽視的改善多種年齡相關(guān)缺陷的干預(yù)措施，即體育活動和鍛煉，也已被證明對免疫反應(yīng)有深遠(yuǎn)影響。具體而言，有規(guī)律的運動已被證明可以改善對疫苗接種和感染的整體免疫功能，同時降低患各種與年齡相關(guān)的疾病的風(fēng)險。

在老年人中，適度運動可以提高流感疫苗的抗體滴度。接種疫苗后立即鍛煉也有助于通過肌細(xì)胞因子（主要是IL-6）改善疫苗反應(yīng)，改善CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)，并增加I型IFN，從而改善DC激活和整體抗體反應(yīng)。

除了體育運動之外，衰老的其他特征也可能影響與年齡相關(guān)的免疫缺陷，并代表潛在的靶點。然而，到目前為止，這些過程與疫苗接種反應(yīng)下降的直接聯(lián)系尚未明確顯示。例如，干細(xì)胞耗竭是直接影響免疫系統(tǒng)的標(biāo)志。眾所周知，隨著年齡的增長，干細(xì)胞更新和分化為其他細(xì)胞類型的能力會受到影響。理論上，恢復(fù)干細(xì)胞更新的能力將減少造血干細(xì)胞向骨髓細(xì)胞傾斜，并改善整體免疫反應(yīng)。其他特征，如蛋白穩(wěn)定的喪失和自噬的減少，也可能對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生獨特的影響，需要進(jìn)一步探索。

小結(jié)

盡管有流感疫苗可以更好地保護(hù)老年人，但老年人仍然面臨嚴(yán)重感染、流感相關(guān)殘疾和死亡的風(fēng)險。目前，接種疫苗仍然是預(yù)防流感和降低感染嚴(yán)重程度的最有效方法。將衰老作為一個整體，而不是特定的與年齡相關(guān)的缺陷，可能更適合改善對疫苗接種的高度協(xié)調(diào)反應(yīng)，并提高老年人的整體免疫恢復(fù)力。

總的來說，流感疫苗的效力對于保護(hù)老年人免受住院和死亡是不可或缺的。更好地解決衰老生理問題的替代疫苗接種策略和疫苗接種前干預(yù)措施可能會提高高危老年人的免疫恢復(fù)力和整體保護(hù)能力。

參考文獻(xiàn)：

1.Targeting the hallmarks of aging to improveinfluenza vaccine responses in older adults. Immun Ageing.2023; 20: 23.

       原文標(biāo)題 : 衰老特征與老年人流感疫苗反應(yīng)