一項新研究表明，阿爾茨海默病風險基因 APOE4 是通過少突膠質(zhì)細胞的膽固醇失調(diào)損害髓鞘形成。

麻省理工學院皮考爾研究所

11月16日消息

眾所周知，攜帶一個 APOE4 基因變體副本的人患阿爾茨海默病的風險會增加三倍，攜帶兩個副本的人患阿爾茨海默病的風險會增加約十倍，但其根本原因以及如何幫助患者仍基本未知。

麻省理工學院的一個研究小組近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一項研究［1］提供了一些新的答案，這是一系列更廣泛的研究的一部分，這些研究證明了  APOE4  對大腦中不同細胞類型的影響。論文題目：“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes“（APOE4 通過少突膠質(zhì)細胞的膽固醇失調(diào)損害髓鞘形成）。

研究于2022年11月16日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：69．504）雜志上

這項新研究結合了來自死后人腦、實驗室培養(yǎng)的人腦細胞和阿爾茨海默病模型小鼠的證據(jù)，表明當人們有一到兩個 APOE4 副本，而不是更常見的、風險不高的 APOE3 版本時，一種叫做少突膠質(zhì)細胞的細胞會對膽固醇管理不善，無法將脂肪分子運輸?shù)介L藤狀軸突“布線”上，而神經(jīng)元則通過這種“布線”來連接大腦電路。這種被稱為髓磷脂的脂肪絕緣體的缺乏可能是阿爾茨海默病的病理和癥狀的重要原因，因為沒有適當?shù)乃枇字�，神�?jīng)元之間的通信就會退化。

由麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）皮考爾學習與記憶研究所和衰老大腦計劃主任蔡立慧（Li－Huei Tsai）教授領導的研究小組最近的研究發(fā)現(xiàn)，APOE4 以獨特的方式干擾脂肪分子或脂類，而脂類是由包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在內(nèi)的關鍵腦細胞類型處理的。在這項新研究和之前的研究中，該團隊已經(jīng)確定了在實驗室中出現(xiàn)的可以糾正這些不同問題的化合物，從而產(chǎn)生了潛在的基于藥物的治療策略。

這項新研究不僅通過發(fā)現(xiàn) APOE4 如何破壞髓鞘形成，還通過使用單核 RNA 測序（snRNAseq）首次對主要腦細胞類型進行系統(tǒng)分析，比較了 APOE4 和 APOE3 患者的基因表達差異。

麻省理工學院大腦與認知科學學院的 Tsai 教授說：“這篇論文非常清楚地從死后人腦的 snRNAseq 基因型特異性中顯示，APOE4 對不同腦細胞類型的影響非常明顯。我們看到脂質(zhì)代謝的聚合被打亂，但當你真正深入研究不同類型的腦細胞中被打亂的脂質(zhì)通路時，它們都是不同的。＂

“我覺得脂質(zhì)失調(diào)可能是我們觀察到的許多病理的基礎生物學，”她說。

這篇論文的主要作者是 Joel Blanchard，他是西奈山伊坎醫(yī)學院（Icahn School of Medicine）的助理教授，在 Tsai 的 MIT 實驗室做博士后，Djuna Von Maydell 和 Leyla Akay 是 Tsai 實驗室的研究生，Jose Davila Velderrain 是 Human Technopole 的研究小組負責人，也是 MIT 計算機科學教授 Manolis Kellis 實驗室的前博士后。

有許多檢查髓鞘形成的方法

死后的人類大腦樣本來自宗教秩序研究（Religious Orders Study）和拉什大學記憶與衰老項目（Rush Memory and Aging Project）。該團隊的 snRNAseq 結果是 von Maydell 免費提供的數(shù)據(jù)集，包含了來自 32 人前額葉皮層的 11 種不同類型的超過 16 萬個單個細胞，其中 12 個擁有兩個 APOE3 副本，12 個擁有 APOE3 和 APOE4 各一個副本，還有 8 個擁有兩個 APOE4 副本。APOE3／3 和 APOE3／4 樣本根據(jù)阿爾茨海默病診斷、性別和年齡進行了平衡。所有 APOE4／4 攜帶者都患有阿爾茨海默病，8 人中有 5 人是女性。

在 APOE3 攜帶者的死后腦組織中，黑金染色突出了清晰的髓磷脂條紋（上排圖片）。在具有一個APOE4 副本（下排圖片）的人中，髓鞘形成不太明顯

一些結果反映了已知的阿爾茨海默病的病理，但其他的模式是新的。其中一項研究表明，攜帶 APOE4 的少突膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出更高的膽固醇合成基因表達和膽固醇運輸中斷。人們的 APOE4 副本越多，影響就越大�？紤]到 Tsai 和 Kellis 實驗室在 2019 年之前的一項分析結果［2］，這尤其有趣，該分析將阿爾茨海默病與少突膠質(zhì)細胞中髓鞘形成基因的表達減少聯(lián)系起來。

通過使用各種技術直接觀察組織，研究小組發(fā)現(xiàn)在 APOE4 大腦中，異常量的膽固醇在細胞體內(nèi)積累，特別是在少突膠質(zhì)細胞中，但在神經(jīng)軸突周圍相對缺乏。

為了了解原因，研究小組使用患者來源的誘導多能干細胞，創(chuàng)建了實驗室細胞培養(yǎng)的少突膠質(zhì)細胞，通過基因工程改造，使其僅因是否具有 APOE4 或 APOE3 而不同。APOE4 細胞再次出現(xiàn)嚴重的脂質(zhì)破壞。特別是，受影響的少突膠質(zhì)細胞在體內(nèi)囤積了額外的膽固醇，有跡象表明，額外的內(nèi)部脂肪對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞器造成了壓力，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在膽固醇運輸中起著重要作用，確實減少了向細胞膜運輸?shù)哪懝檀?/strong>。之后，當它們與神經(jīng)元共培養(yǎng)時，APOE4 少突膠質(zhì)細胞不能像 APOE3 細胞那樣使神經(jīng)元髓鞘化，無論神經(jīng)元是否攜帶 APOE4 或 APOE3。

研究小組還觀察到，在死后的大腦中，APOE4 攜帶者的髓鞘形成要少于 APOE3 攜帶者。例如，在 APOE4 大腦中，貫穿胼胝體（連接大腦半球的結構）的軸突周圍的髓鞘明顯更薄。在攜帶人類 APOE4 基因的小鼠和攜帶 APOE3 基因的小鼠中，情況也是如此。

有效的干預

急于找到一種潛在的干預手段，研究小組將注意力集中在影響膽固醇的藥物上，包括抑制膽固醇合成的他汀類藥物和幫助膽固醇運輸?shù)沫h(huán)糊精（Cyclodextrin，CD）。他汀類藥物沒有幫助，但將環(huán)糊精應用于培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的 APOE4 少突膠質(zhì)細胞，減少了細胞內(nèi)膽固醇的積累，并改善了與神經(jīng)元共培養(yǎng)的髓鞘形成。此外，它對 APOE4 小鼠也有這些作用。

最后，研究小組用環(huán)糊精對一些 APOE4 小鼠進行了治療，對其他小鼠不進行治療，并對它們進行了兩項不同的記憶測試。經(jīng)環(huán)糊精治療的小鼠在兩項測試中的表現(xiàn)都明顯更好，這表明髓鞘形成的改善與認知能力的改善之間存在關聯(lián)。

Tsai 說，一幅清晰的圖景正在顯現(xiàn)，通過細胞類型干預糾正特定的脂質(zhì)失調(diào)可能有助于抵消 APOE4 對阿爾茨海默病的作用。

Tsai 說：“令人鼓舞的是，我們已經(jīng)看到了一種挽救實驗室和小鼠模型少突膠質(zhì)細胞功能和髓鞘形成的方法。但除了少突膠質(zhì)細胞，我們可能還需要找到臨床有效的方法來照顧小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和血管系統(tǒng)，以真正對抗疾病�！�

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學院

參考文獻

Source：Picower Institute at MIT

Alzheimer＇s risk gene undermines insulation of brain＇s ＇wiring＇

References：

［1］．Blanchard， J．W．， Akay， L．A．， Davila－Velderrain， J． et al． APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes． Nature （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s41586－022－05439－w

［2］．Mathys， H．， Davila－Velderrain， J．， Peng， Z． et al． Single－cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease． Nature 570， 332–337 （2019）． https：／／doi．org／10．1038／s41586－019－1195－2

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       原文標題 : 阿爾茨海默病風險基因破壞了大腦“線路”的絕緣體