研究人員開發(fā)出先進工具，以探究脂質(zhì)與細胞功能之間的聯(lián)系。

佛羅里達大西洋大學(xué)

1月17日

阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病的答案探尋仍然是腦科學(xué)研究中最緊迫的目標之一。佛羅里達大西洋大學(xué)（Florida Atlantic University，FAU）查爾斯·E·施密特科學(xué)學(xué)院（Charles E. Schmidt College of Science）化學(xué)與生物化學(xué)助理教授 Maciej J. Stawikowski 博士認為，理解膽固醇和其他脂質(zhì)如何在細胞內(nèi)移動并影響細胞間通訊可能是解開這一謎團的關(guān)鍵。

“脂質(zhì)與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系是眾所周知的，” FAU Stiles-Nicholson 腦研究所成員 Stawikowski 說，“脂質(zhì)失衡可能導(dǎo)致淀粉樣斑塊形成，這些過大的蛋白質(zhì)團塊會破壞細胞功能，是阿爾茨海默病的典型特征。”

他的團隊，包括 FAU 化學(xué)與生物化學(xué)系副教授、FAU Stiles-Nicholson 腦研究所成員  Qi Zhang 博士，一直致力于開發(fā)先進工具，以探究脂質(zhì)與細胞功能之間的關(guān)系。

膽固醇是細胞膜的關(guān)鍵組成部分，有助于激素產(chǎn)生、膜穩(wěn)定性和信號傳導(dǎo)。然而，膽固醇在細胞區(qū)室間移動的紊亂可能在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用。為了研究這一點，Stawikowski 和他的團隊開發(fā)了新型熒光膽固醇探針（CNDs），用于追蹤細胞膜內(nèi)的膽固醇。

發(fā)表在《科學(xué)報告》（Scientific Reports）雜志上的一項新研究展示了 CND 探針如何幫助可視化活細胞中的膽固醇。通過將計算機模擬與活細胞成像相結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)了不同探針設(shè)計如何影響膽固醇探針行為。

研究于2024年12月28日發(fā)表在《Scientific Reports》（最新影響因子：3.8）雜志上

這些創(chuàng)新的探針可能增強我們對膽固醇失衡如何導(dǎo)致阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的理解。通過了解膽固醇在淀粉樣斑塊形成和細胞信號傳導(dǎo)中的作用，研究人員可以開發(fā)藥物來調(diào)節(jié)脂質(zhì)活性，從而可能帶來新的治療方法或預(yù)防策略。

“有了這些探針，我們現(xiàn)在可以以前所未有的細節(jié)可視化活細胞中膽固醇的移動和分布，”該研究的主要作者 Stawikowski 說。

CND 探針采用以 1,8-萘二甲酰亞胺（ND）為骨架進行設(shè)計，該骨架以其獨特的熒光特性而聞名，包括大的斯托克斯位移（Stokes shifts）和對環(huán)境變化的敏感性。這種新型設(shè)計允許模塊化定制，使研究人員能夠根據(jù)需要定制具有不同頭部基團和連接體的探針，以滿足特定的實驗要求。研究結(jié)果表明，修改頭部基團或連接體可以增強探針的敏感性和靶向能力。

此圖展示了一個分子動力學(xué)模擬的快照。該模擬描繪了研究人員所使用的熒光探針之一（品紅色）在模型脂質(zhì)雙層中的相互作用。脂質(zhì)雙層被水（青色）包圍，天然膽固醇以橙色顯示。通過這些模擬，研究人員可以確定其探針的模塊化結(jié)構(gòu)如何影響分子和細胞行為。然后，他們可以將這些發(fā)現(xiàn)與天然膽固醇的行為進行比較

這些探針分為三種不同類型。中性探針容易聚集，但細胞攝取有限。相反，帶電探針表現(xiàn)出更好的溶解性和與細胞膜更好的相互作用。含有羥基的探針進一步增強氫鍵和脂質(zhì)相互作用，使它們特別適用于研究膜行為。

此外，CND 探針的一些變體對 pH 敏感，允許研究人員追蹤膽固醇在不同酸度的細胞器（如溶酶體和脂質(zhì)滴）中的移動。與傳統(tǒng)膽固醇探針相比，這些工具具有更優(yōu)越的熒光特性和更準確的膽固醇動態(tài)追蹤能力，為深入了解細胞過程提供了更深入的見解。

“膽固醇對大腦功能至關(guān)重要，但其失調(diào)可能是疾病進展的關(guān)鍵因素，” Stawikowski 說，“我們的新工具提供了一個窗口，讓我們了解膽固醇如何影響細胞過程，并可能有助于確定阿爾茨海默病等疾病的治療靶點。”

研究團隊的熒光膽固醇探針在阿爾茨海默病之外也有應(yīng)用，在膜生物學(xué)、脂質(zhì)動力學(xué)和藥物遞送方面有潛在用途。通過將實驗技術(shù)與計算機模擬相結(jié)合，FAU 團隊為開發(fā)可用于研究各種脂質(zhì)相關(guān)疾病的更好熒光膽固醇探針奠定了基礎(chǔ)。

這些探針是多功能工具，可根據(jù)不同的研究需求進行定制，標志著在理解膽固醇在細胞健康和疾病中作用方面取得了重大進展。

創(chuàng)立于1961年的佛羅里達大西洋大學(xué)

參考文獻

Source：Florida Atlantic University

Florescent probes illuminate cholesterol and Alzheimer’s research

Reference：

Rubio, V., McInchak, N., Fernandez, G. et al. Development and characterization of fluorescent cholesteryl probes with enhanced solvatochromic and pH-sensitive properties for live-cell imaging. Sci Rep 14, 30777 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-80958-2

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       原文標題 : 熒光探針照亮膽固醇與阿爾茨海默病研究