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文章背景簡(jiǎn)介

BACKGROUND INTRODUCTION

雌激素信號(hào)傳導(dǎo)在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中是至關(guān)重要的。雌激素的生物學(xué)作用主要是通過雌激素受體ERα和ERβ來介導(dǎo)的，它們由不同功能結(jié)構(gòu)域組成，以配體依賴的方式在細(xì)胞核中發(fā)揮作用。目前已經(jīng)報(bào)道了幾種源自ESR1基因mRNA剪接的ERα變體，其中，ERα－36的轉(zhuǎn)錄是由位于ESR1基因的第一個(gè)內(nèi)含子中先前未鑒定的啟動(dòng)子來啟動(dòng)的，ERα－36主要位于質(zhì)膜和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，介導(dǎo)ERK通路的激活。

關(guān)于ERs的雌激素信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)制已有廣泛的研究。除了文獻(xiàn)記載的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)效應(yīng)（基因組信號(hào)傳導(dǎo)）外，雌激素還可以激活細(xì)胞核外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)（即非基因組信號(hào)傳導(dǎo)）。在此過程中，ERα直接與各種蛋白激酶相互作用，形成蛋白復(fù)合物，如 ERα／Src／PI3K復(fù)合物。最近，我們發(fā)現(xiàn)ERα／Src／PI3K復(fù)合物在侵襲性乳腺腫瘤中會(huì)被激活并可作為新型治療靶標(biāo)而用于藥物研發(fā)。雖然目前對(duì)于ERα／Src ／PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑已比較明確，但是對(duì)于涉及ERα－36的確切分子相互作用卻依然知之甚少。實(shí)際上，ERα－36可通過PKC信號(hào)通路激活ERK1／2，導(dǎo)致Cyclin D1／CDK4的表達(dá)增加，調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期進(jìn)展。此外，ERα－36信號(hào)通路還有助于癌細(xì)胞的潛在性侵襲和轉(zhuǎn)移，而且其在ERα陰性乳腺癌細(xì)胞系和ERα陰性腫瘤樣品中也均有表達(dá)。

2017年，法國(guó)里昂第一大學(xué)S Omarjee等人在《Oncogene》（IF＝6．854， 醫(yī)學(xué)一區(qū)）發(fā)表了題為“The molecular mechanisms underlying the ERα－36－mediated signaling in breast cancer”的文章，在ERα陰性細(xì)胞系中研究確定了一種新的涉及到ERα－36 ／ Src ／ ERK和PXN（樁蛋白）的雌激素信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可通過調(diào)節(jié)Cyclin D1的表達(dá)來影響細(xì)胞增殖。在用雌激素治療的乳腺癌患者衍生的異種移植物（PDX）模型中也觀測(cè)到了該信號(hào)傳導(dǎo)途徑，證實(shí)了該信號(hào)傳導(dǎo)途徑在乳腺癌中的重要性。

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所用到的主要方法

METHODS

1．Western Blot

2．免疫熒光技術(shù)

3．免疫組化技術(shù)

4．人源腫瘤異種移植模型（PDX）

5鄰近連接測(cè)定（PLA）

6．GST pull down

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文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)改變是乳腺癌的重要發(fā)病機(jī)制。本文研究發(fā)現(xiàn)：雌激素受體剪接變異體ERα－36的信號(hào)調(diào)節(jié)與乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)。結(jié)合體外和體內(nèi)的方法，本文在ERα陰性細(xì)胞系和人源腫瘤異體移植模型中確定了新的雌激素信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的逐級(jí)傳導(dǎo)過程。在雌激素處理后，ERα－36會(huì)在質(zhì)膜水平迅速與Src結(jié)合，并啟動(dòng)MEK1／ERK活化、樁蛋白S126磷酸化等下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)Cyclin D1的高表達(dá)。值得注意的是，ERα－36與ERK2的直接結(jié)合阻止了MKP3對(duì)ERα－36進(jìn)行去磷酸化，從而增強(qiáng)了下游信號(hào)傳導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)提高了我們對(duì)非基因組雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的理解，并開辟了ERα－36陽性患者中針對(duì)Src或MEK的個(gè)性化治療方法的新途徑。

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