號(hào)稱“乳腺癌之王”的三陰性乳腺癌（TNBC），是晚期乳腺癌中存期最短、預(yù)后最差的亞型。

由于TNBC患者有效治療選擇有限，癌癥更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。與其他亞型相比，轉(zhuǎn)移性TNBC患者預(yù)后往往更差，5年生存率約12%，中位總生存僅12-18個(gè)月。

尤其是，當(dāng)乳腺癌早已邁入精準(zhǔn)治療時(shí)代，化療卻仍是TNBC主要的系統(tǒng)治療手段，但療效有限、預(yù)后差。因此，尋找新的有效療法刻不容緩。隨著對(duì)TNBC生物標(biāo)志物認(rèn)識(shí)的加深，藥物的設(shè)計(jì)理念不斷更新，TNBC難治的僵局正逐漸被新型療法打破。

靶向療法出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)，打破了傳統(tǒng)靶點(diǎn)不可用的尷尬局面；相較于其他亞型更強(qiáng)的免疫原性讓免疫檢查點(diǎn)抑制劑在TNBC領(lǐng)域大展拳腳；再到如今，ADC展現(xiàn)巨大潛力、雙抗緊隨其后。

TNBC患者終于不再局限于化療，精準(zhǔn)治療策略正逐漸興起。于是，我們看到，一場新的對(duì)決正在上演。

/ 01 / TNBC，最難治的乳腺癌

乳腺癌是全球女性癌癥死亡的主要原因，其中TNBC作為最惡性的亞型，占乳腺癌的10%-15%。

雖然占比不大，但TNBC的一些生物學(xué)特性，讓它被認(rèn)為是乳腺癌中最難治的亞型，號(hào)稱“乳腺癌之王”，給年輕女性的健康造成極大威脅。

TNBC的“三陰性”得名于雌激素受體（ER）陰性，孕激素受體（PR）陰性，以及人表皮生長因子受體2（HER2）陰性。

這三個(gè)受體既是乳腺癌分型標(biāo)準(zhǔn)，也是傳統(tǒng)乳腺癌療法的重要靶點(diǎn)，其余亞型乳腺癌至少存在一個(gè)受體陽性而可接受相應(yīng)治療，但TNBC卻通通不符合。

這也是為什么傳統(tǒng)乳腺癌療法對(duì)TNBC束手無策：ER和PR的缺失導(dǎo)致TNBC對(duì)內(nèi)分泌療法不敏感，HER2的缺失則導(dǎo)致HER2靶向治療不起作用。

再加上TNBC還具有高度異質(zhì)性，根據(jù)不同分子特征又能再細(xì)分為多種亞型。這也就意味著，開發(fā)有效的靶向治療的難度進(jìn)一步提升。并且，與其他亞型乳腺癌相比，TNBC表現(xiàn)出強(qiáng)侵襲性，腫瘤細(xì)胞組織學(xué)分級(jí)高，能快速極易向腦部、肺部等擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，加大治療難度。

以上種種，都是導(dǎo)致TNBC成為“乳腺癌之王”的背后推手。

難治，自然意味著患者可選擇的療法十分有限。常規(guī)化療是目前僅有的全身療法，主要是采取蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物用于輔助治療和新輔助治療。

然而，TNBC對(duì)化療手段的敏感性雖高于其他乳腺癌，但隨著時(shí)間增長，患者容易出現(xiàn)耐藥性，還會(huì)伴隨著高復(fù)發(fā)率和死亡率的問題。對(duì)于晚期TNBC來說，5年生存率僅12.2%，一線化療中位無進(jìn)展生存期（mPFS）3-7個(gè)月，二線化療mPFS只有1-3個(gè)月，患者中位總生存期（mOS）約1-2年。

傳統(tǒng)療法失效，化療長期生存受益不盡人意，是TNBC領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)，患者亟需新的治療手段。未滿足的臨床需求，激勵(lì)著醫(yī)藥行業(yè)持續(xù)投入，患者也終于迎來了新的曙光。

/ 02 / 靶向、免疫療法的破局

近些年，晚期TNBC治療最大的進(jìn)展就是免疫治療的突破。

乳腺癌免疫治療探索以聯(lián)合方案為主，特別是聯(lián)合化療。大多數(shù)探索化免聯(lián)合的數(shù)據(jù)都是在TNBC中產(chǎn)生的。這既是基于臨床客觀需求，又與TNBC中免疫原性更強(qiáng)、PD-L1表達(dá)水平更高、基因組不穩(wěn)定性高和非同義突變水平高的特點(diǎn)有關(guān)。

在晚期TNBC的一線治療中，KEYNOTE-355研究正式確立了免疫治療的地位，K藥聯(lián)合化療成為PD-L1 CPS≥10的患者的優(yōu)選方案。

研究結(jié)果顯示，PD-L1（CPS≥10）的人群的PFS顯著延長（中位PFS為9.7個(gè)月，安慰劑組為5.6個(gè)月），OS也顯著延長（中位OS為23個(gè)月，安慰劑組為16.1個(gè)月）。

另外，國產(chǎn)特瑞普利單抗的TORCHLIGHT研究也顯示了聯(lián)合化療一線治療對(duì)PFS和OS的顯著延長療效（中位PFS和OS分別為8.4個(gè)月和32.8個(gè)月，安慰劑為5.6個(gè)月和19.5個(gè)月）。

而對(duì)于早期TNBC，患者的免疫原性更高，免疫系統(tǒng)也更為完善，理論上能從免疫療法中顯著獲益。尤其是聯(lián)合新輔助化療，通過提升患者pCR，減少病灶范圍，從而增加保乳治療的機(jī)會(huì)。因此隨著藥企推進(jìn)臨床研發(fā)，其適應(yīng)癥正在向早期TNBC擴(kuò)展。

KEYNOTE-522研究是首個(gè)在TNBC新輔助階段獲得陽性結(jié)果的臨床研究。結(jié)果提示新輔助化療基礎(chǔ)上增加K藥能夠顯著提高早期TNBC患者的pCR率，達(dá)到64.8%（安慰劑化療組為51.2%）；術(shù)后繼續(xù)使用K藥作為輔助治療還能顯著提高患者三年EFS率，達(dá)到84.5%（安慰劑化療組為76.8%）。

基于這一研究結(jié)果，K藥聯(lián)合化療先后獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合新輔助化療治療早期高危TNBC以及術(shù)后輔助治療。自2021年開始，輔助/新輔助治療的相關(guān)適應(yīng)癥，開始成為K藥的新增長引擎，其中就包括TNBC的輔助/新輔助治療。

2024年ESMO大會(huì)披露的最新結(jié)果，還顯示出患者在OS上顯著獲益，5年OS率為86.6%，而安慰劑組為81.7%。免疫療法在患者長期生存獲益的表現(xiàn)，使得早期TNBC的治療也步入到免疫治療的時(shí)代。

事實(shí)上，在PD-1之前，PARP抑制劑率先破局。

一直以來，TNBC因?yàn)橹匾�受體缺失而缺少具有針對(duì)性的靶向療法，直到PARP抑制劑的出現(xiàn)。

部分乳腺癌患者攜帶胚系乳腺癌易感基因（BRCA1/2）突變，造成DNA損傷修復(fù)受損。PARP抑制劑通過抑制PARP，與BRCA突變發(fā)揮合作致死效應(yīng)引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。而這種突變?cè)赥NBC患者中更為常見，大約70% BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊弑磉_(dá)TNBC亞型。

對(duì)于gBRCA1/2突變的患者，基于OlympiAD研究、EMBRACA研究的表現(xiàn)，PAPR抑制劑奧拉帕利、他拉唑帕利也成為TNBC一線選擇。

不可否認(rèn)，PARP抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑給TNBC提供了新的選擇。在最新發(fā)布的2024年CSCO BC指南中，無論是早期TNBC的新輔助治療還是晚期TNBC的治療，免疫治療都被單獨(dú)列出，這也凸顯了其在TNBC領(lǐng)域的重要性。

然而，這兩類療法在臨床應(yīng)用中仍有相應(yīng)的局限性。

PARP抑制劑所針對(duì)的gBRCA1/2突變，在TNBC中僅占約11%，適用患者十分有限。同時(shí)存在耐藥性問題，大多數(shù)BRCA1/2缺陷患者無法通過PARP抑制劑長期獲益。

而免疫療法，一方面面臨總體響應(yīng)率有限的問題，一方面其適用患者范圍同樣有限，可獲益的PD-L1陽性CPS≥10人群在TNBC中僅占38%，并且PD-L1水平對(duì)療效也存在影響。

TNBC，還需要有更多選擇。

/ 03 / ADC的新對(duì)決

隨著技術(shù)的發(fā)展，可預(yù)見的是，TNBC免疫治療是起點(diǎn)，是破局，但絕不是終點(diǎn)。

ADC，正在成為新的希望之星。其中，又以Trop-2靶點(diǎn)發(fā)展最為矚目，實(shí)現(xiàn)靶治療乃至整個(gè)TNBC治療領(lǐng)域的重大突破。

目前來看，相比PARP抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，ADC有著更優(yōu)的表現(xiàn)。

從覆蓋患者范圍來看，相比gBRCA1/2突變，TROP-2更加廣泛存在于TNBC腫瘤中，高達(dá)95%，潛在獲益人群更廣泛。從作用機(jī)制上來說，ADC療效不受到患者PD-L1表達(dá)水平的限制，能夠彌補(bǔ)免疫療法患者覆蓋不足的問題。

以戈沙妥珠單抗（SG）為例，MMU-132-01研究呈現(xiàn)出在OS和PFS等多方面積極療效，后續(xù)ASCENT研究對(duì)比單藥化療，顯著延長了患者OS（12.1個(gè)月VS 6.7個(gè)月）和PFS（5.6個(gè)月VS 1.7個(gè)月）。

安全性方面，SG組因治療期間不良事件停藥的比例≤3%，無藥物治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的死亡案例。基于此，SG已經(jīng)成為全球首個(gè)且唯一獲批用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的Trop-2 ADC，確立了其在晚期TNBC二線及后線的治療地位。

目前，ADC還在將戰(zhàn)線向前推進(jìn)。

在一線療法上，SG和第一三共/阿斯拉康的Dato-DXd正在進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)，在受試對(duì)象上就選擇了不適用PD-1的TNBC患者。在免疫療法已成為一線標(biāo)準(zhǔn)療法的背景下，ADC或許能憑借這種非PD-L1依賴性，成為PD-L1不適用患者的新選擇。

另外，藥企也在探索ADC聯(lián)合免疫療法的可能性，能否在TNBC的一線治療中呈現(xiàn)1+1＞2的效果。

臨床實(shí)踐上，BEGONIA研究結(jié)果顯示，Dato-DXd在與度伐利尤單抗聯(lián)合使用，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，ORR為79%，中位PFS為13.8個(gè)月，其中大部分受試者表達(dá)低水平PD-L1。雖然這是一項(xiàng)早期臨床研究，但也釋放出信號(hào)，即未來ADC有可能成為聯(lián)合治療方案中非常好的“伴侶”。

而在2024年的ESMO BC大會(huì)上，SG聯(lián)合阿替利珠的MORPHEUS-pan BC研究數(shù)據(jù)顯示，相比化療聯(lián)合阿替利珠，ORR也呈現(xiàn)顯著陽性結(jié)果（76.7% VS 66.7%），證實(shí)ADC聯(lián)合免疫有進(jìn)一步提高患者臨床獲益的潛力。

除了TROP-2 ADC，HER2 ADC也在TNBC生存獲益上取得了突破。雖然TNBC不適用于傳統(tǒng)HER2靶向藥，但有著旁觀者效應(yīng)的HER2 ADC，能對(duì)其中占比約30%的HER2低表達(dá)TNBC患者發(fā)揮作用。

DS-8201率先在HER2低表達(dá)中取得突破。在一項(xiàng)3期臨床DESTINY-Breast04中，納入既往接受過1-2線化療的低表達(dá)HER2的不可切除性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果表明相比化療組，DS-8201組ORR達(dá)50%，接受化療的患者僅為16%，PFS更是增長了近3倍，OS也獲益翻倍。

盡管該研究樣本數(shù)有限，但慮到目前TNBC治療選擇的有限性，以及DS-8201在低水平表達(dá)HER2的TNBC患者中的顯著療效，這也為TNBC提供了新方向。

顯然，阿斯利康與羅氏在HER2+乳腺癌的對(duì)決，正延續(xù)到更為兇險(xiǎn)的三陰乳腺癌。

/ 04 / 總結(jié)

在聯(lián)合療法方面，除了ADC，抗血管生成藥物、PARP抑制劑、AKT抑制劑、MEK抑制劑等與免疫治療聯(lián)合治療的相關(guān)研究也在開展中。

而在雙抗領(lǐng)域，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，普米斯/BioNTech的PD-L1/VEGF雙抗PM8002以及康寧杰瑞的PD-1/CTLA-4雙抗KN046，也正在加速探索TNBC適應(yīng)癥。其中，PM8002已經(jīng)進(jìn)入臨床3期。

在不久前召開的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)會(huì)上，AK112、PM8002更新了其一線治療三陰乳腺癌的數(shù)據(jù)，前者的mPFS為9.3個(gè)月，后者為13.5個(gè)月。由于研發(fā)進(jìn)度更快，PM8002已經(jīng)讀出部分OS數(shù)據(jù)，12個(gè)月和15個(gè)月的OS率分別為80.8%和78.1%。

如果能夠延續(xù)這樣的臨床表現(xiàn)，雙抗無疑將為TNBC患者帶來新的選擇。

從傳統(tǒng)化療到靶向、免疫療法，再到如今大火的ADC及PD-(L)1/VEGF雙抗，TNBC的治療歷經(jīng)一路艱辛，好在，療效和患者覆蓋范圍等都在不斷改善。

新的突破與對(duì)決，隨時(shí)都有可能上演。期待能有更多積極數(shù)據(jù)的讀出，讓“乳癌之王”不再令人談之色變。

       原文標(biāo)題 : “乳腺癌之王”的新對(duì)決