巨頭重金押注，交易屢破天價，風(fēng)向已然清晰。一條名為“小核酸”的賽道，正從實驗室的冷板凳上起身，快步走向產(chǎn)業(yè)舞臺的中央。

01

小核酸：從“不可成藥”到“精準可及”

傳統(tǒng)藥物如同鎖匠，在人體蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)上尋找鎖孔（靶點）。但人類基因組中，超過80%的疾病相關(guān)靶點屬于“不可成藥”——它們的結(jié)構(gòu)太光滑、太隱蔽，讓小分子和抗體都無從下手。

小核酸藥物，帶來了第三種思路：它不執(zhí)著于鎖孔，而是直接去找制造鎖的“圖紙”。

通過siRNA、ASO等短鏈核酸分子，小核酸藥物能在信使RNA（mRNA）層面，以堿基互補配對的精確法則，沉默或調(diào)控致病基因的表達。這相當(dāng)于在錯誤指令被執(zhí)行前，就將其精準攔截。

其顛覆性體現(xiàn)于三個維度：

首先是突破“不可成藥”靶點局限。小核酸藥物憑借堿基互補配對的特異性，可直接作用于這些“不可成藥”靶點，為疾病治療開辟新路徑。例如，針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO藥物諾西那生鈉，正是通過靶向SMN2基因，彌補了傳統(tǒng)藥物無法干預(yù)該疾病關(guān)鍵基因的空白。

同時具備精準性與長效性雙重優(yōu)勢。在精準性上，小核酸藥物通過嚴格的堿基互補配對沉默靶基因，脫靶率較小分子藥物大幅降低，顯著提升治療安全性；在長效性上，其半衰期大幅延長，以降脂siRNA藥物英克司蘭為例，每6個月給藥1次即可維持療效，較傳統(tǒng)每日口服降脂藥，患者用藥負擔(dān)大幅降低，治療依從性提升。

此外小核酸還有研發(fā)效率與臨床開發(fā)成功率顯著的優(yōu)勢�；�于序列設(shè)計的模塊化開發(fā)模式，小核酸藥物研發(fā)周期較抗體藥物縮短2-3年；根據(jù)Alnylam披露的數(shù)據(jù)，在臨床1期至3期階段，其累計轉(zhuǎn)化率達到64.4%，而靶向藥領(lǐng)域、醫(yī)藥行業(yè)整體的轉(zhuǎn)化率分別只有10.3%和5.7%，小核酸臨床轉(zhuǎn)化率顯著。

02

技術(shù)破壁巨量增量市場打開

小核酸藥物的療效，一半在于序列設(shè)計，另一半則取決于能否安全、精準地送達目標細胞。

遞送系統(tǒng)，是制約其發(fā)展的最關(guān)鍵瓶頸，也是價值爆發(fā)的核心引擎。早期的小核酸藥物大多局限于肝臟，因為脂質(zhì)納米顆粒（LNP）等遞送技術(shù)天然傾向于肝靶向。而近年來的突破，正將戰(zhàn)火引向更廣闊的疆域。

不同遞送技術(shù)針對不同組織靶點形成差異化解決方案，目前已經(jīng)逐步實現(xiàn)從肝靶向到跨腦遞送、肺靶向等肝外靶向的技術(shù)突破；適應(yīng)癥方面，從罕見疾病及心血管疾病，到減重等重大代謝領(lǐng)域以及CNS甚至腫瘤領(lǐng)域的延伸。

小核酸藥物的研發(fā)中，ASO和siRNA仍是小核酸藥物的研發(fā)重點，在整體研發(fā)中占比分別為38%和32%。FDA已批準19種小核酸藥物在全球范圍內(nèi)上市，其中包括11種ASO藥物、6種siRNA藥物和2種核酸適體（包括已從市場上撤回的產(chǎn)品），已上市的核酸藥物中有13種靶向遺傳性疾病，3種靶向眼科疾病，1種靶向心血管疾病，1種靶向神經(jīng)退行性疾病，1種靶向代謝性疾病。

在目前在研的siRNA藥物中，布局適應(yīng)癥已經(jīng)從過去的罕見病向重大慢性病及神經(jīng)疾病領(lǐng)域延伸，糖脂代謝、心血管相關(guān)疾病為主要應(yīng)用領(lǐng)域，兩者占到在研siRNA管線的64%。腎相關(guān)代謝疾病例如高尿酸等僅次其后，CNS疾病例如阿爾茲海默癥、帕金森病也是布局方向之一。另外已經(jīng)有企業(yè)嘗試siRNA在癌癥疫苗領(lǐng)域的研究。

資料來源：中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會，各公司官網(wǎng)

2025年10月，諾華以120億美元巨資收購的Avidity公司，這也是近十幾年來諾華規(guī)模最大的一筆收購，意在其現(xiàn)有管線及AOC平臺，利用抗體介導(dǎo)的靶向性，能將小核酸藥物遞送至肌肉、心臟乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時，Arrowhead的TRiM平臺等也因其多器官靶向的靈活性為其新一代管線的開發(fā)提供技術(shù)基礎(chǔ)。

同年，國內(nèi)頭部企業(yè)舶望制藥與Novartis圍繞siRNA管線再次達成合作，共同探索BW-00112在高血壓領(lǐng)域的治療潛力，舶望取得1.6億美元首付款與53.6億美元潛在總金額。

接下來，諾華LP（a）藥物Pelacarsen將于2026H1讀出3期臨床數(shù)據(jù)；減肥領(lǐng)域，INHBE靶點和ALK7靶點數(shù)據(jù)持續(xù)驗證；后續(xù)還有多個靶點臨床數(shù)據(jù)持續(xù)讀出，小核酸藥物正在不斷爆發(fā)。

數(shù)據(jù)顯示，全球小核酸藥物市場規(guī)模已從2019年的27億美元增長到2024年的57億美元，復(fù)合年增長率為16.2%。根據(jù)沙利文預(yù)測，2029年及2034年將分別達到206億美元及549億美元，2024年至2029年的復(fù)合年增長率為29.4%，2029年至2034年的復(fù)合年增長率為21.6%。

按類型分布來看，siRNA市場占比逐步提升，2019年為2億美元（占比7%），2024年增長為24億元美元（占比為44.5%），增長勢頭迅猛，未來siRNA藥物有望成為小核酸中的主流細分。

資料來源：瑞博生物招股書，弗若斯特沙利文

03

國內(nèi)企業(yè)實現(xiàn)從跟隨到并跑

當(dāng)前，中國創(chuàng)新藥出海加速，其中舶望制藥、邁威生物、靖因藥業(yè)等中國企業(yè)通過授權(quán)交易將siRNA資產(chǎn)推向全球，交易金額屢破10億美元，標志著中國小核酸創(chuàng)新能力獲得國際認可。

當(dāng)前有石藥集團、瑞博生物、圣諾醫(yī)藥、舶望制藥、大睿生物、靖因生物、圣因生物等研發(fā)平臺型企業(yè)，其中石藥推進成熟靶點的中美臨床，力爭雙鏈siRNA療效優(yōu)勢；瑞博既有肝外遞送技術(shù)，又布局PCSK9等熱門靶點；圣諾既有雙靶點技術(shù)，又深耕腫瘤適應(yīng)癥；而中生制藥通過收購赫吉亞快速切入小核酸賽道，主打LPa超長效年制劑，目前已進入2期臨床階段。

資料來源：各公司官網(wǎng)

自研管線布局中有必貝特、前沿生物、悅康藥業(yè)、福元醫(yī)藥、邁威生物、東陽光藥等企業(yè)，其中必貝特同時布局雙靶點和肝外遞送，前沿生物聚焦MASP單靶雙靶，差異化布局IgA腎病。

資料來源：各公司官網(wǎng)

此外還有中生制藥（整體收購赫吉亞）、信立泰（安龍生物+自研）、陽光諾和（安龍生物+自研）、特寶生物（Aligos）、君實生物（潤佳醫(yī)藥）、信達生物（圣因生物）、熱景生物（堯景基因）等合作投資布局的企業(yè)。

小核酸的崛起，不止是增加了一類新藥。它更深遠的意義在于，將制藥業(yè)的思維，從“蛋白質(zhì)空間”的艱難探索，部分轉(zhuǎn)向了“核酸序列空間”的理性設(shè)計。

當(dāng)藥物的發(fā)現(xiàn)變得更像一種基于基因密碼的“編程”，其速度、精準度和可開發(fā)范圍都將被重新定義。那些困擾人類已久的遺傳病、神經(jīng)退行性疾病、慢性代謝病，或許將迎來一波全新的解決方案。

       原文標題 : 沉默的基因，百億的戰(zhàn)爭：小核酸技術(shù)破壁敲開藥物新世界大門丨黃金眼