2021年初，Moderna CEO斯泰芬邦塞爾在JPM健康會(huì)議上意氣風(fēng)發(fā)，宣稱“THIS is just the beginning（這只是開始）” 。

這句話此后被反復(fù)引用和轉(zhuǎn)載數(shù)十次，精簡(jiǎn)地總結(jié)了Moderna宏大的雄心：將mRNA新冠疫苗帶來的利潤(rùn)和技術(shù)投入到新一代mRNA疫苗和療法中，改變醫(yī)學(xué)，使Moderna成為全球最大的制藥商之一。

但事實(shí)并非如此。短短4年，現(xiàn)實(shí)與愿景形成刺眼對(duì)比，市值蒸發(fā)90%，政治打擊更是雪上加霜。就在兩周前，Moderna股價(jià)創(chuàng)了4年來新低，市值不足100億美元，對(duì)比巔峰近2000億美元的市值，仿佛大夢(mèng)一場(chǎng)。

這絕不僅僅外部環(huán)境的問題，HHS部長(zhǎng)小羅伯特·肯尼迪主導(dǎo)的政策轉(zhuǎn)向，并非Moderna危機(jī)的開端，而是加速危機(jī)的“催化劑”。新冠疫苗之后，mRNA至今還在證明自己的路上，流感疫苗效果一般，RSV疫苗也不夠出色，而年初被寄予厚望的CMV疫苗，III期臨床也失敗了。

更重要的還是企業(yè)自身策略選擇的問題，更進(jìn)一步，“人”的問題。斯泰芬邦塞爾后來對(duì)投資者表示，自己最大的錯(cuò)誤是對(duì)疫苗市場(chǎng)過度自信，還稱業(yè)務(wù)可能不會(huì)受聯(lián)邦政策太大影響。

現(xiàn)實(shí)卻事與愿違。如今，這家成立15年的企業(yè)手握年銷售額超1億美元的新冠疫苗、40多億美元現(xiàn)金儲(chǔ)備，還有備受矚目的癌癥疫苗mRNA-4157，卻站在了命運(yùn)的十字路口。

Moderna的起落，不僅是一家公司的興衰，更是mRNA 技術(shù)從狂熱到理性，創(chuàng)新藥企在機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)中前行的縮影，其背后的教訓(xùn)值得所有創(chuàng)新藥企深思。

/ 01 /野心與周期

Moderna無疑是幸運(yùn)的。

成立之初，它與BioNTech幾乎同時(shí)起步，在mRNA領(lǐng)域默默耕耘十余年，一度面臨技術(shù)不被認(rèn)可、資金短缺的困境。2019年，Moderna 的研發(fā)支出僅為 4.96 億美元，市值與傳統(tǒng)藥企相去甚遠(yuǎn)，彼時(shí)也沒人能預(yù)料到，一場(chǎng)全球疫情會(huì)徹底改寫它的命運(yùn)。

2020 年，新冠疫情爆發(fā)，mRNA技術(shù)憑借快速研發(fā)、高有效性的優(yōu)勢(shì)脫穎而出。Moderna 的新冠疫苗Spikevax率先獲批緊急使用，不僅為全球抗疫作出重要貢獻(xiàn)，也為公司帶來了巨額財(cái)富。2021年，Moderna營(yíng)收飆升至184.71億美元，躋身全球藥企前20名，市值更是一路高歌猛進(jìn)，最高達(dá)到1955億美元，甚至超越默沙東等百年藥企。

巨大的成功讓Moderna的野心迅速膨脹。邦塞爾在公開場(chǎng)合多次宣稱，mRNA技術(shù)“無所不能”，將徹底改變疫苗與疾病治療的格局。公司為此制定了宏大的戰(zhàn)略規(guī)劃：一方面，持續(xù)加碼mRNA疫苗研發(fā)，布局流感、RSV、CMV 等多個(gè)呼吸道病毒領(lǐng)域，試圖打造 “呼吸道疫苗帝國(guó)”；另一方面，加速推進(jìn)個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4157等管線，目標(biāo)是“用 mRNA技術(shù)攻克癌癥”。

在邦塞爾看來，新冠疫苗只是起點(diǎn)，Moderna要成為“全球最大的制藥商之一”，甚至改變?nèi)祟惤】档奈磥怼?/p>

然而，Moderna嚴(yán)重低估了技術(shù)發(fā)展的周期規(guī)律。mRNA技術(shù)在新冠疫苗上的成功，得益于病毒基因序列明確、應(yīng)急狀態(tài)下的監(jiān)管綠色通道，以及全球?qū)σ呙绲钠惹行枨蟆?/p>

但當(dāng)技術(shù)從應(yīng)急場(chǎng)景轉(zhuǎn)向常規(guī)醫(yī)療領(lǐng)域，其局限性逐漸顯現(xiàn)。流感病毒變異速度快，mRNA 疫苗雖能快速設(shè)計(jì)，但臨床效果卻難以突破傳統(tǒng)滅活疫苗；RSV疫苗則面臨安全性與適應(yīng)癥范圍的雙重挑戰(zhàn)，兒童疫苗因安全問題被叫停，成人疫苗市場(chǎng)又因接種建議調(diào)整而大幅縮水。

某種程度上，Moderna混淆了技術(shù)潛力與商業(yè)落地的邊界。其堅(jiān)信mRNA技術(shù)的潛力值得深挖，卻忽視了臨床轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性與市場(chǎng)的不確定性。幾個(gè)月前，CMV 疫苗III期臨床失敗成為壓垮市場(chǎng)信心的又一根稻草。

這款被Moderna寄予厚望、潛在市場(chǎng)規(guī)模達(dá)20-50億美元的疫苗，未能達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)，直接導(dǎo)致Moderna股價(jià)單日暴跌。

市場(chǎng)愈發(fā)清醒地意識(shí)到，mRNA技術(shù)并非“萬(wàn)能鑰匙”，它仍需在漫長(zhǎng)的臨床驗(yàn)證與市場(chǎng)考驗(yàn)中逐步成熟。而Moderna的野心，顯然跑在了技術(shù)發(fā)展的前面。

/ 02 /失誤與不幸

某種程度上，Moderna又是不幸的。

如果說對(duì)技術(shù)周期的誤判是Moderna危機(jī)的伏筆，那么新冠后的激進(jìn)擴(kuò)張與決策偏執(zhí)，則將公司推向了更深的困境。而不可控的政治因素與監(jiān)管轉(zhuǎn)向，更是讓這場(chǎng)危機(jī)雪上加霜。

新冠疫苗帶來的巨額利潤(rùn)，讓Moderna開始了狂熱擴(kuò)張。2021-2025年，公司員工人數(shù)從 1500人激增至近6000人，翻了兩番；在全球五大洲規(guī)劃建設(shè)生產(chǎn)基地，僅非洲工廠就投資5億美元，卻因兩年未收到任何訂單而被迫止損，累計(jì)損失超10億美元；租賃價(jià)值11億美元的劍橋新總部，甚至邀請(qǐng)Maroon 5舉辦私人演唱會(huì)……

有離職員工說，They just went crazy。與此同時(shí)，為了支撐前述預(yù)防疫苗、腫瘤治療疫苗等兼具豐度和廣度的管線，Moderna的研發(fā)費(fèi)用逐年走高，從2019年的4.96億美元，增至2023年48.45億美元，4年時(shí)間翻了接近10倍，堪稱燒錢大戶。

但巨額投入并未換來相應(yīng)的回報(bào)。

某種程度上，這種無節(jié)制支出，源于公司領(lǐng)導(dǎo)層的核心信念——認(rèn)為mRNA技術(shù)能解決遠(yuǎn)比實(shí)際更多的醫(yī)學(xué)問題。海外分析師Mani Foroohar將這種過度自信稱為Moderna的“莎士比亞式悲劇”。

莎士比亞式悲劇常探討命運(yùn)與個(gè)人自由意志的關(guān)系。劇中人物往往試圖通過自己的行動(dòng)改變命運(yùn)，但最終卻無法擺脫命運(yùn)的安排，陷入無法挽回的悲劇結(jié)局。這種沖突體現(xiàn)了人類對(duì)命運(yùn)的抗?fàn)幣c無奈。

更嚴(yán)重的是，內(nèi)部曾有人試圖建立成本控制機(jī)制，卻遭到領(lǐng)導(dǎo)層拒絕。據(jù)知情人士描述，此后高層會(huì)議變得 “靜悄悄”，沒人敢挑戰(zhàn)斯泰芬邦塞爾和董事會(huì)主席史蒂芬霍格。這種封閉的決策環(huán)境，讓公司在面對(duì)外部政策變化時(shí)格外脆弱。

就在Moderna因內(nèi)部擴(kuò)張陷入困境時(shí)，外部政治環(huán)境與監(jiān)管政策的劇變，給了它重要一擊。

5月，Moderna宣布撤回其新冠/流感雙價(jià)疫苗mRNA-1083的上市申請(qǐng)，撤回背后，表面是FDA監(jiān)管框架的突變，從“免疫原性優(yōu)勢(shì)”到“全人群有效性驗(yàn)證”的轉(zhuǎn)向，讓Moderna不得不等待季節(jié)性流感疫苗mRNA-1010的III期數(shù)據(jù)補(bǔ)足證據(jù)鏈。

不僅如此，在Moderna原本的規(guī)劃中，今年將為50歲及以上成年人申請(qǐng)mRNA-1083的FDA批準(zhǔn)，并于2027年將適用范圍擴(kuò)大到更年輕的成年人，但Moderna現(xiàn)在決定降低對(duì)18至49歲人群的mRNA- 1083研發(fā)優(yōu)先級(jí)。

因?yàn)榘凑招乱?guī)，Moderna如果想要在全年齡段獲得批準(zhǔn)，或許還需要重新做其他年齡段的III期臨床。

疫情期間，mRNA新冠疫苗的快速問世，曾被視為科學(xué)創(chuàng)新的典型，如今的故事走向卻發(fā)生了微妙變化。因?yàn)樗�已�?jīng)被高度政治化。在特朗普和小羅伯特·肯尼迪的領(lǐng)導(dǎo)下，衛(wèi)生與公眾服務(wù)部威脅要削減對(duì)mRNA研究的資助；HHS直接取消了價(jià)值766億美元的禽流感疫苗合同；不久前，F(xiàn)DA首次承認(rèn)COVID-19疫苗導(dǎo)致了美國(guó)兒童的死亡”，并呼吁改變?cè)摍C(jī)構(gòu)監(jiān)管疫苗的方式。

美國(guó)對(duì)mRNA疫苗的爭(zhēng)論異常激烈。當(dāng)然，這不只是Moderna需要面對(duì)的，而是所有疫苗玩家都要面對(duì)的挑戰(zhàn)。

需要說明的是，政治與監(jiān)管的沖擊也并非Moderna危機(jī)的根源，而是催化劑。即便沒有小羅伯特·肯尼迪的政策轉(zhuǎn)向，Moderna激進(jìn)擴(kuò)張帶來的財(cái)務(wù)壓力、管線臨床失敗的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)逐漸顯現(xiàn)。

但不可否認(rèn)的是，外部環(huán)境的劇變，讓公司失去了調(diào)整與緩沖的時(shí)間，加速了危機(jī)的爆發(fā)。

/ 03 /每一步都要走穩(wěn)、走對(duì)

Moderna的故事已成為一個(gè)關(guān)于野心、機(jī)遇與現(xiàn)實(shí)激烈碰撞的案例。都說時(shí)勢(shì)造英雄，但也要看在不在一個(gè)合適的周期里。不同周期需要企業(yè)不同的戰(zhàn)略，如果一步錯(cuò)，可能步步錯(cuò)。

這也為所有創(chuàng)新藥企上了一堂深刻的“周期必修課”——在機(jī)遇面前保持理性，在風(fēng)險(xiǎn)面前及時(shí)調(diào)整，才能在行業(yè)的波動(dòng)中存活并發(fā)展。

Moderna的教訓(xùn)，首先在于對(duì)“周期”的敬畏不足。新冠疫情是mRNA技術(shù)的特殊機(jī)遇期，但Moderna誤將其當(dāng)作“常態(tài)”，認(rèn)為mRNA技術(shù)的紅利會(huì)持續(xù)釋放，從而進(jìn)行激進(jìn)擴(kuò)張與管線布局。

事實(shí)上，任何技術(shù)的發(fā)展都遵循“研發(fā)-驗(yàn)證-落地-成熟”的周期，mRNA技術(shù)在新冠疫苗上的成功，只是完成了初步驗(yàn)證，要在流感、RSV、腫瘤等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化，仍需漫長(zhǎng)的臨床探索與市場(chǎng)磨合。Moderna的問題在于，它試圖用機(jī)遇期的速度，去完成成熟期的目標(biāo)，最終導(dǎo)致資源錯(cuò)配與風(fēng)險(xiǎn)累積。

其次，Moderna忽視了“平衡”的重要性。對(duì)于生物科技行業(yè)來說，創(chuàng)新與穩(wěn)健、野心與能力 的平衡，是持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。BioNTech的對(duì)比或許更具參考意義。

同樣是mRNA領(lǐng)域的頭部企業(yè)，BioNTech在新冠后沒有盲目擴(kuò)張，而是聚焦腫瘤治療核心領(lǐng)域，通過與中國(guó)藥企合作推進(jìn)管線，同時(shí)謹(jǐn)慎控制成本，穩(wěn)住了局面。這說明，創(chuàng)新藥企公司在擁抱技術(shù)潛力的同時(shí)，必須保持對(duì)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)、臨床風(fēng)險(xiǎn)的警惕，避免因“野心”而失控。

如今，Moderna仍未走出危機(jī)，公司高管在內(nèi)部會(huì)議上頻繁被問及“是否會(huì)被收購(gòu)”。盡管手握40多億美元現(xiàn)金儲(chǔ)備、新冠疫苗仍有穩(wěn)定營(yíng)收，且個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4157顛覆性十足，但CMV疫苗的失敗、管線推進(jìn)的延遲、外部政治環(huán)境的不確定性，仍讓其前景充滿不確定性。

斯泰芬邦塞爾后來反思，自己最大的錯(cuò)誤是對(duì)疫苗市場(chǎng)過度自信，業(yè)務(wù)也不會(huì)受聯(lián)邦政策太大影響。公司創(chuàng)始人之一努巴爾阿費(fèi)揚(yáng)（Noubar Afeyan）則保持著一貫的堅(jiān)定，他說：“We don't need or deserve any pity... As long as we can manage through this period, I think we'll be OK（我們不需要也不配得到同情…… 只要能度過這個(gè)階段，我相信我們會(huì)好起來的）。”

一切都會(huì)好起來嗎？答案或許是肯定的。只是，好轉(zhuǎn)的具體節(jié)點(diǎn)，誰(shuí)也給不出準(zhǔn)確答案。

接下來，整個(gè)mRNA賽道的發(fā)展軌跡，仍將是伴隨信心起伏，高潮后有低谷，低谷中又醞釀下一個(gè)變化。

而在科學(xué)與政治交織的復(fù)雜格局中，Moderna的突圍之路，不僅關(guān)乎一家公司的存亡，也在某種程度上決定著mRNA技術(shù)能否克服政治與輿論挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)“改變醫(yī)學(xué)”的承諾。

       原文標(biāo)題 : mRNA一哥帶來的教訓(xùn)：野心、機(jī)遇與現(xiàn)實(shí)