一項新研究發(fā)現(xiàn)，電化學場可能是失智癥前兆發(fā)生"惡變"的關鍵機制。

圣路易斯華盛頓大學

2月26日

蛋白質(zhì)聚集體在人體內(nèi)發(fā)揮著重要作用，但當其內(nèi)部發(fā)生異常導致錯誤折疊蛋白異常增殖時，則會引發(fā)神經(jīng)退行性變，最終導致帕金森病和阿爾茨海默病等疾病發(fā)生。

β-淀粉樣蛋白聚集體是失智癥的典型病理標志，但學界此前一直未能明確這些肽鏈組裝體如何發(fā)生"破防性惡變"（"break bad"）及其自組裝的核心驅(qū)動機制。

圣路易斯華盛頓大學（Washington University in St. Louis，WashU）的最新研究揭示了這些淀粉樣蛋白物理界面在調(diào)控聚集體化學動力學中的關鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)阻斷阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）毒性通路的療法提供了重要靶點。研究結(jié)果近日發(fā)表在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）上。

研究于2025年2月25日發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》（最新影響因子：14.4）雜志上

研究者將此類蛋白質(zhì)聚集體比喻為具有"孔洞生成"與"自錨定"功能的分子支架結(jié)構。傳統(tǒng)理論認為淀粉樣蛋白聚集僅通過物理構象變化決定其功能，但該校麥凱維工程學院（McKelvey School of Engineering）生物醫(yī)學工程系助理教授 Yifan Dai 團隊發(fā)現(xiàn)，其功能密碼還隱藏在調(diào)控其他分子化學活性的"界面電場"中。

Yifan Dai 聯(lián)合斯坦福大學（Stanford University）、哥倫比亞大學（Columbia University）的團隊證實：這些界面形成的電場可氧化水分子生成"高活性氧簇"，將肽鏈推入毒性演化路徑。

活性氧分子通過對細胞及 DNA 施加氧化應激，導致納米級支架結(jié)構發(fā)生劣化。β-淀粉樣蛋白通過其界面電場介導正反饋循環(huán)，加速纖維絲生成與聚集（該過程是納米支架結(jié)構擴增的核心環(huán)節(jié)）。

Yifan Dai 指出："β-淀粉樣單體雖呈化學惰性，但其高階組裝體卻顯現(xiàn)毒性。"這一發(fā)現(xiàn)促使研究者關注生物大分子如何通過構建特定穩(wěn)定界面，在不同尺度上編碼差異化功能。傳統(tǒng)理論認為高活性氧分子僅源于酶促反應途徑，但最新研究揭示：淀粉樣蛋白界面電場可模擬酶作用機制拉伸分子鍵，通過能量差誘發(fā)活性氧生成，從而啟動毒性級聯(lián)反應。

麥凱維工程學院博士研究生 Michael W. Chen 強調(diào)："毒性直接產(chǎn)生于淀粉樣蛋白相變過程中的動態(tài)組裝。" Michael W. Chen 與博士后 Xiaokang Ren 作為共同第一作者，與 Yifan Dai 團隊成功鑒定出可阻斷毒性反饋環(huán)路的小分子化合物。

這些化合物通過清除羥自由基或干擾蛋白界面發(fā)揮作用，其中部分分子廣泛存在于具有抗氧化特性的食物中，為"合理膳食可預防失智癥"提供了分子證據(jù)。

"增加咖啡、漿果及堅果攝入量或有助于解毒此過程，" Yifan Dai 建議。

創(chuàng)立于1853年的圣路易斯華盛頓大學

參考文獻

Source：Washington University in St. Louis

An electrochemical field is key to how dementia precursors 'break bad,' says new research

Reference：

Michael W. Chen et al, Transition-State-Dependent Spontaneous Generation of Reactive Oxygen Species by Aβ Assemblies Encodes a Self-Regulated Positive Feedback Loop for Aggregate Formation, Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.4c15532

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       原文標題 : 電化學場是失智癥前兆發(fā)生"惡變"的關鍵機制