前言

在過去的幾十年里，我們對(duì)癌癥的理解發(fā)生了根本性的變化。我們現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到，癌癥不僅僅是一種疾病，而是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，涉及廣泛的非癌細(xì)胞及其在腫瘤內(nèi)的無數(shù)相互作用。腫瘤微環(huán)境（TME）能夠逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。值得注意的是，大多數(shù)TME細(xì)胞類型，包括癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、髓系細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，都可以被刺激以啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)程序。這些程序涉及通過細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、免疫檢查點(diǎn)和代謝物影響CD8+和CD4+T細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)劑（信號(hào)輸入）和功能效應(yīng)器（信號(hào)輸出）。

一些信號(hào)針對(duì)特定的細(xì)胞類型，而另一些信號(hào)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2），則具有廣泛的多效性作用。作為輸入信號(hào)，它們?cè)诖蠖鄶?shù)TME細(xì)胞類型中觸發(fā)免疫抑制程序；作為輸出信號(hào)，它們直接抑制T細(xì)胞，并調(diào)節(jié)其他細(xì)胞以增強(qiáng)免疫抑制。這種功能多樣性和冗余性對(duì)腫瘤免疫逃逸的治療靶向性提出了挑戰(zhàn)。從根本上說，旨在消除T細(xì)胞活性的監(jiān)管程序的共性，以及TME細(xì)胞之間的旁分泌信號(hào)，表明許多正常細(xì)胞類型都具有潛在的功能來防止不適當(dāng)?shù)拿庖吖�擊。這種內(nèi)在能力顯然在整個(gè)TME中得到了利用，使腫瘤能夠逃避免疫破壞。

腫瘤細(xì)胞

基因突變和表觀遺傳學(xué)改變的癌細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展、治療耐藥性和免疫逃避的基礎(chǔ)和驅(qū)動(dòng)力。癌細(xì)胞參與免疫逃避的機(jī)制包括對(duì)CD8+和CD4+T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力的直接干擾，以及間接誘導(dǎo)TME細(xì)胞中的免疫抑制表型。

EMT

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在惡性上皮癌細(xì)胞中被廣泛激活，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)是EMT最顯著的誘導(dǎo)因子。TGF-β可由多種癌細(xì)胞分泌，也可由先天性炎癥細(xì)胞和CAF分泌，TGF-β可誘導(dǎo)或放大癌細(xì)胞的EMT程序，以及其他旁分泌作用，包括免疫抑制。除了TGF-β之外，癌細(xì)胞中通過EMT狀態(tài)逃避免疫殺傷的機(jī)制包括：下調(diào)MHC I類分子以限制T細(xì)胞識(shí)別，上調(diào)抑制性免疫檢查點(diǎn)配體表達(dá)，以及通過分泌不同的免疫調(diào)節(jié)因子間接影響TME中各細(xì)胞類型的免疫抑制表型。

癌基因

人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增殖擴(kuò)張的致癌信號(hào)可以調(diào)節(jié)癌癥的多個(gè)特征，包括逃避免疫破壞的能力。例如，RAS和MYC癌基因通過可能與EMT狀態(tài)部分重疊的機(jī)制來協(xié)調(diào)免疫抑制TME；RAS表達(dá)的癌細(xì)胞可以通過抑制MHC-I和FAS細(xì)胞死亡受體的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。

RNA結(jié)合蛋白FMRP

FMRP是一種RNA結(jié)合蛋白，除了調(diào)節(jié)micorRNA的生物發(fā)生和功能外，還控制數(shù)百個(gè)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯，在人類和小鼠的實(shí)體瘤中，F(xiàn)MRP經(jīng)常異常上調(diào)。功能性遺傳學(xué)研究表明，F(xiàn)MRP是免疫抑制性TME的主要調(diào)節(jié)因子，部分通過誘導(dǎo)表達(dá)分泌IL-33、蛋白S（PROS1）以及外泌體而起作用，其中IL-33誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，而PROS1和內(nèi)泌體編程巨噬細(xì)胞的免疫抑制表型。

自噬和衰老

癌細(xì)胞中的兩個(gè)動(dòng)態(tài)細(xì)胞過程——自噬和衰老，每一個(gè)都對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和惡性進(jìn)展具有復(fù)雜的雙向作用。在涉及癌癥小鼠模型的病例研究中，癌癥細(xì)胞自噬的水平可以是免疫排斥或免疫刺激的。同樣，癌癥細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)時(shí)誘導(dǎo)的表型也存在類似的雙向作用。

腫瘤脈管系統(tǒng) 

通過血管生成誘導(dǎo)腫瘤血管系統(tǒng)和/或通過共選擇獲得血管系統(tǒng)是癌癥的一個(gè)重要標(biāo)志，腫瘤血管系統(tǒng)可以有效地進(jìn)行免疫抑制，涉及腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞（TEC）和周細(xì)胞的表型改變。

腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞

形態(tài)和功能異常的TEC主要由涉及VEGF受體2（VEGFR2）和TIE2受體酪氨酸激酶（RTK）的復(fù)雜信號(hào)通路，分別通過旁分泌和自分泌的VEGFA和血管生成素2（ANG2）配體刺激。VEGFA由TAM和TAN、癌細(xì)胞產(chǎn)生，ANG2主要由VEGFA刺激的TECs以自分泌方式產(chǎn)生。通過VEGFA和ANG2的信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)對(duì)TEC和周細(xì)胞有不同的影響，包括從免疫支持表型到免疫抑制表型的轉(zhuǎn)變。

周細(xì)胞

與正常組織相比，腫瘤血管周細(xì)胞的數(shù)量較少，與腫瘤內(nèi)皮的連接也不緊密，這導(dǎo)致了腫瘤血管的形態(tài)和功能異常。周細(xì)胞一方面有助于正常組織血管的免疫支持表型，另一方面通過TME中的重編程有助于免疫逃逸。引起周細(xì)胞免疫抑制表型的信號(hào)尚未完全確定，可能包括活性氧（ROS）誘導(dǎo)的自噬。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是TME中的重要組成部分，具有多種功能。目前，在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了幾種CAF亞型，包括炎性/免疫抑制CAF（i/isCAF）、肌成纖維細(xì)胞CAF（myCAF）、抗原呈遞CAF（apCAF）和血管CAF（vCAF）。其中i/isCAF和myCAF在T細(xì)胞免疫抑制中起著明顯的作用。

myCAF

在TME中，myCAFs由各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)，包括TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF），以及機(jī)械應(yīng)力和其他環(huán)境因素。myCAF與腫瘤進(jìn)展、治療耐藥性和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制有關(guān)。myCAF通過產(chǎn)生并組織ECM的成分，以形成更致密和堅(jiān)硬的基質(zhì)，影響細(xì)胞表型，阻礙免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

i/isCAF

i/isCAFs已被證明可以促進(jìn)有利于腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸的條件，主要由細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）介導(dǎo)。一旦產(chǎn)生，i/isCAFs就會(huì)執(zhí)行多種免疫抑制功能：首先，釋放可溶性介質(zhì)，如TGF-β、精氨酸酶、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和PGE2，每種介質(zhì)都可以直接抑制CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能；其次，i/isCAFs增強(qiáng)了其他免疫抑制細(xì)胞類型的募集，可以吸引Treg細(xì)胞和具有免疫抑制功能的髓系細(xì)胞；第三，i/isCAFs可以通過產(chǎn)生IL-10等細(xì)胞因子誘導(dǎo)鄰近巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能。

髓系細(xì)胞

髓系細(xì)胞包括各種細(xì)胞類型，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，在TME中具有多種功能，是腫瘤中最豐富的細(xì)胞之一。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）

TME中的癌癥細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞可以分泌各種趨化因子，包括CCL2和CCL5，以及生長(zhǎng)因子，包括GM-CSF和CSF1，這些因子募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。此外，其他信號(hào)包括細(xì)胞因子，如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33、TGFβ和TNF，以及多種代謝物和低氧環(huán)境進(jìn)一步促進(jìn)了TAM中免疫抑制表型的誘導(dǎo)。

一旦被招募到TME中并發(fā)生功能改變，TAM就可以產(chǎn)生各種抑制T細(xì)胞活性的因子。此外，TAM可以表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，包括直接抑制T細(xì)胞功能的PD-L1。TAMs的代謝重編程也會(huì)對(duì)腫瘤內(nèi)的免疫環(huán)境產(chǎn)生重大影響：TAM糖酵解的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致乳酸產(chǎn)量增加，這與CD8+T細(xì)胞豐度減少有關(guān)，從而促進(jìn)免疫抑制環(huán)境。此外，TAM也有助于招募其他免疫抑制細(xì)胞類型，如中性粒細(xì)胞和Treg細(xì)胞。最后，TAM會(huì)損害TADCs的功能，而TADCs對(duì)于激活腫瘤組織中T細(xì)胞的抗腫瘤能力至關(guān)重要。通過這些多重相互作用，TAM形成了一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，可以增強(qiáng)腫瘤的免疫抑制。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）

TAN受到TME發(fā)出的各種信號(hào)的影響，如CXCL1、CXCL5和IL-8，這些趨化因子與中性粒細(xì)胞上的CXCR2結(jié)合，從而促進(jìn)其在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變中的遷移和持續(xù)存在。TAN釋放各種有助于免疫抑制的因素，就像TAM一樣。這些因子包括精氨酸酶、IL-10、IL-13、TGF-β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），它們可以表達(dá)PD-L1，所有這些都可以抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤逃避免疫監(jiān)測(cè)。此外，TAN的一個(gè)獨(dú)特能力是它們可以形成中性粒細(xì)胞外陷阱（NETs），這不僅可以捕獲病原體，還可以增強(qiáng)免疫抑制。因此，TAN通過分泌免疫調(diào)節(jié)分子和形成NETs，促進(jìn)抑制環(huán)境，阻礙有效的抗腫瘤免疫。

腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞（TADC）

多種因素可能干擾TADCs的功能，包括IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、G-CSF、環(huán)氧化酶和PGE2以及脂質(zhì)介導(dǎo)物。這些因子可以來源于癌細(xì)胞本身或TME的其他組成細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞。這些影響TADC的信號(hào)有利于免疫逃避和腫瘤生長(zhǎng)。

調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞

T細(xì)胞和B細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不可或缺的組成部分。在TME中，它們的出現(xiàn)通常與改善的臨床結(jié)果和增強(qiáng)的治療反應(yīng)相關(guān)。然而，某些T細(xì)胞和B細(xì)胞群體可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)免疫逃避和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞接收各種TME信號(hào)，這些信號(hào)有助于其募集和獲得免疫抑制功能。關(guān)鍵因素包括TGF-β和代謝因子，如IDO，它們由腫瘤細(xì)胞和其他TME成分產(chǎn)生，促進(jìn)Treg細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的功能和維持。

一旦被激活，Treg細(xì)胞就會(huì)發(fā)出各種信號(hào)來抑制抗腫瘤免疫。這些信號(hào)包括細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，它們抑制抗原呈遞細(xì)胞（APC）的抗原呈遞，抑制CD8+T細(xì)胞增殖和功能；以及IL-35，它促進(jìn)傳統(tǒng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)的Treg（iTreg）細(xì)胞，從而增加Treg細(xì)胞群。Treg細(xì)胞還可以產(chǎn)生CD39和CD73酶，它們分別將ATP和AMP轉(zhuǎn)化為腺苷，腺苷與效應(yīng)T細(xì)胞上的腺苷受體結(jié)合會(huì)抑制其功能；Treg細(xì)胞還產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子，如顆粒酶A和B，這可能導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞死亡；除了分泌因子外，Treg細(xì)胞上高親和力IL-2受體的表達(dá)使它們能夠有效地競(jìng)爭(zhēng)IL-2，從而剝奪效應(yīng)T細(xì)胞這種重要的生長(zhǎng)因子。此外，Treg細(xì)胞表達(dá)的CTLA4在結(jié)合APCs上的CD80和CD86方面優(yōu)于CD28，導(dǎo)致APC功能受到抑制。

Breg細(xì)胞

B細(xì)胞在受到激活Toll樣受體（TLR）信號(hào)和暴露于細(xì)胞因子，如IL-21、IL-6和IL-1β，可以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)功能編程，形成Breg細(xì)胞。B細(xì)胞衍生的抗體可以與TAM和其他免疫細(xì)胞上的Fcγ受體相互作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；Breg細(xì)胞還可以分泌免疫抑制細(xì)胞因子，包括TGF-β、IL-10、IL-35和淋巴毒素，所有這些都可能導(dǎo)致免疫抑制環(huán)境。細(xì)胞表面受體的Breg細(xì)胞表達(dá)，如T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體1（TIM1），進(jìn)一步抑制干擾素反應(yīng)、抗原呈遞和B細(xì)胞的共刺激，從而增強(qiáng)免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。

先天淋巴細(xì)胞

先天淋巴細(xì)胞（ILCs）是一組多樣化的免疫細(xì)胞，在維持組織穩(wěn)態(tài)、應(yīng)對(duì)感染和調(diào)節(jié)炎癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。ILC家族中已鑒定出三個(gè)主要亞群——ILC1、ILC2和ILC3，這些細(xì)胞也參與調(diào)節(jié)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

ILC1，包括NK細(xì)胞，傳統(tǒng)上被認(rèn)為有能力破壞癌癥細(xì)胞，特別是那些下調(diào)其MHC-I分子以逃避CD8+T細(xì)胞識(shí)別和破壞的細(xì)胞。此外，ILC1s分泌IFN-γ，可以增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。然而，NK細(xì)胞，也許還有其他ILC1s，可以被PGE2和TGF-β等信號(hào)滅活。它們還可以采取一種“交替激活”狀態(tài)——類似于巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞——在這種狀態(tài)下，它們不僅失去殺傷作用，而且對(duì)T細(xì)胞具有免疫抑制作用，從而成為腫瘤免疫逃避的積極主角。

ILC2s以其在哮喘和過敏中的作用而聞名。在腫瘤中，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-33可以與其ILC2上的受體IL1RL1結(jié)合，這反過來激活了這些細(xì)胞并誘導(dǎo)了2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括IL-5和IL-13，這創(chuàng)造了一個(gè)抑制T細(xì)胞的免疫抑制環(huán)境。

ILC3在粘膜免疫和維持屏障完整性中起著關(guān)鍵作用；它們也有助于淋巴結(jié)和TLS的形成。在腫瘤中，ILC3s可以被幾種細(xì)胞因子激活，包括IL-1β、TGF-β和IL-23。反過來，ILC3產(chǎn)生各種因子，包括IL-17A、IL-22、IL-23和TGF-β，這些因子促進(jìn)Treg細(xì)胞和抑制性髓系細(xì)胞的分化和擴(kuò)增，從而損害抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

TME免疫逃避的其它方面

除了上述免疫抑制TME的細(xì)胞成分外，還有一些其他方面在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮著作用。

腫瘤神經(jīng)

腫瘤通常由交感、副交感和感覺神經(jīng)元的神經(jīng)投射進(jìn)行不同程度的神經(jīng)支配。越來越明顯的是，與正常組織一樣，神經(jīng)支配具有復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用，最明顯的是抑制適應(yīng)性免疫的能力。例如，在PDAC小鼠模型中，乙酰膽堿類似物對(duì)乙酰膽堿受體信號(hào)傳導(dǎo)的刺激具有免疫抑制作用，降低了T細(xì)胞密度和活性，從而促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。

腫瘤內(nèi)微生物組

眾所周知，腸道和其他器官中的多態(tài)性微生物組對(duì)腫瘤表型具有多樣性的影響，包括免疫調(diào)節(jié)。與微生物組對(duì)癌癥的系統(tǒng)性影響相關(guān)的是，觀察到一些腫瘤含有微生物，即所謂的腫瘤微生物組，可以在癌細(xì)胞和TME中的其他細(xì)胞以及間質(zhì)空間中檢測(cè)到。

物理TME

除了TME中存在大量細(xì)胞類型和復(fù)雜的免疫逃避表型外，實(shí)體瘤的物理特征長(zhǎng)期以來一直與影響腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的標(biāo)志性能力有關(guān)，包括免疫逃避。最突出的物理參數(shù)包括纖維化、PH和低氧而導(dǎo)致的間質(zhì)液壓和機(jī)械剛度以及應(yīng)力。這些理化參數(shù)被認(rèn)為是腫瘤中先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和活動(dòng)的上調(diào)和下調(diào)因素。物理TME是免疫逃避的一個(gè)重要方面，也是未來研究的另一個(gè)前沿。

小結(jié)

闡明TME及其在癌癥進(jìn)展中的調(diào)節(jié)作用是一個(gè)令人興奮和迅速發(fā)展的領(lǐng)域�；�于目前的認(rèn)識(shí)，我們可以得出了兩個(gè)主要見解：首先，TME中的幾乎任何細(xì)胞類型都可以被誘導(dǎo)以形成免疫抑制表型；其次，TME細(xì)胞類型在它們響應(yīng)的誘導(dǎo)信號(hào)和它們傳遞的免疫抑制效應(yīng)器方面存在相當(dāng)大的重疊。這些共性突顯了TME的復(fù)雜性和適應(yīng)性。

從根本上說，不同TME細(xì)胞類型的誘導(dǎo)和效應(yīng)機(jī)制的顯著相似性提出了一種有趣的可能性，即抑制適應(yīng)性免疫是腫瘤選擇生存的一種基本的、進(jìn)化上保守的反應(yīng)。與可以在全身器官中引發(fā)適應(yīng)性免疫的多方面應(yīng)激反應(yīng)和損傷信號(hào)機(jī)制相比，免疫抑制程序可以擴(kuò)展到大多數(shù)細(xì)胞類型中。這一假設(shè)值得未來研究，這意味著許多正常細(xì)胞和組織具有天生的多方面免疫抑制能力，可以偶爾激活以限制適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間或程度。無論如何，對(duì)涉及TME異質(zhì)性成分的免疫逃避機(jī)制的認(rèn)識(shí)，將有助于指導(dǎo)我們進(jìn)一步闡明腫瘤生物學(xué)，并將其應(yīng)用于癌癥治療。

參考文獻(xiàn)：

1.Convergentinducers and effectors of T cell paralysis in the tumour microenvironment. NatRev Cancer.2024 Oct 24

       原文標(biāo)題 : 腫瘤微環(huán)境中影響T細(xì)胞功能的誘導(dǎo)物和效應(yīng)物