PD-1在胃癌治療領(lǐng)域面臨挑戰(zhàn)。

9月26日，ODAC會(huì)議召開(kāi)，集中討論了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌、ESCC（食管鱗狀細(xì)胞癌）的應(yīng)用情況。投票結(jié)果如下：

以10:2的投票結(jié)果反對(duì)PD-1抑制劑作為一線治療用于PD-L1陰性（CPS<1）、HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃(G)/胃食管交界處(GEJ)腺癌。

以11:1的投票結(jié)果反對(duì)PD-1抑制劑作為一線治療用于PD-L1陰性（CPS<1）、不可切除性或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，ODAC建議限制PD-1單抗在PD-L1低表達(dá)人群中的使用。原因在于PD-L1低表達(dá)/陰性患者接受PD-1抗體免疫治療的療效普遍不佳。

雖然ODAC的建議不具有法律效力，但FDA通常會(huì)考慮采納其建議。如果FDA最終根據(jù)這一投票結(jié)果修改藥物標(biāo)簽，例如規(guī)定“僅適用于PD-L1陽(yáng)性患者”，那么適應(yīng)證范圍將縮小，針對(duì)胃癌和食管癌具有“全人群”標(biāo)簽的PD-1藥物，其患者群體和市場(chǎng)規(guī)模將直接受到影響。

一旦出現(xiàn)這種情況，對(duì)于后續(xù)在研的藥物來(lái)說(shuō)，既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。畢竟，拉長(zhǎng)周期來(lái)看，這意味著它們也需要提供針對(duì)特定患者群體明確的療效和安全性數(shù)據(jù)。

/ 01 / 療效不佳的隱憂

挑戰(zhàn)，由療效引發(fā)。

過(guò)去，PD-1在胃癌領(lǐng)域的獲批并沒(méi)有限制PD-L1的表達(dá)。核心原因在于，藥企的研究似乎論證了PD-1能夠給全人群帶來(lái)獲益。

全球首個(gè)在一線胃癌適應(yīng)癥上證實(shí)免疫療法聯(lián)合化療可以提高患者生存獲益的 III 期研究CheckMate-649就是如此。

CheckMate-649研究不限患者PD-L1的表達(dá)狀態(tài)，最終的結(jié)果顯示，在所有患者中，與單獨(dú)化療組相比，O藥組有著更長(zhǎng)的中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期優(yōu)勢(shì)。

這一趨勢(shì)，在國(guó)內(nèi)患者中，也得到了證實(shí)。正是基于此研究的結(jié)果，NMPA于2021年8月批準(zhǔn)O藥聯(lián)化療用于1L胃癌患者的治療，這是中國(guó)首個(gè)獲批該適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

不過(guò)，一項(xiàng)為期三年的分析發(fā)現(xiàn)CheckMate-649研究中的PD-L1低表達(dá)患者，獲益有限。該試驗(yàn)中，PD-L1 陰性患者（CPS評(píng)分低于1）的死亡風(fēng)險(xiǎn)僅僅降低了5%，而在 PD-L1 陽(yáng)性患者中生存率提高了25%。

這樣的情況，并不局限在O藥，K藥的相關(guān)研究也存在同樣的問(wèn)題。出現(xiàn)狀況的，是KEYNOTE-811試驗(yàn)。

在3期KEYNOTE-811試驗(yàn)的中期分析中，K藥與羅氏的赫賽汀和化療聯(lián)合使用，與單獨(dú)使用赫賽汀-化療相比，在HER2陽(yáng)性PD-L1陽(yáng)性病例中，將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了約30%。

但從實(shí)際情況來(lái)看，在PD-L1陰性的一小部分患者中，K藥的加入沒(méi)有顯示出腫瘤進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)，反而可能對(duì)患者的生命造成損害。在那個(gè)群體中，研究人員注意到在后續(xù)的數(shù)據(jù)中死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了41%。

也正因此，PD-1在胃癌中的使用，引起了FDA的關(guān)注，投票由此引發(fā)。

/ 02 / 爭(zhēng)議仍在繼續(xù)

ODAC投票引發(fā)了藥企的焦慮。

不難理解，雖然ODAC的建議不具有法律效力，但FDA通常會(huì)考慮采納其建議。據(jù)對(duì)2008-2015年間的376次咨詢委員會(huì)會(huì)議意見(jiàn)與FDA決議的統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA采納了78%的咨詢委員會(huì)建議。

如果FDA最終落實(shí)這一建議，PD-1在胃癌領(lǐng)域的市場(chǎng)必然縮水。FDA表示，將使用限制在PD-L1表達(dá)≥1%的患者，可能會(huì)減少10-20%的治療適用人群。不過(guò)，默沙東認(rèn)為，影響可能更大：在胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌中，這個(gè)數(shù)字是“大約25%”。

當(dāng)然，一切尚未有定數(shù)。對(duì)于ODAC投票，藥企也發(fā)起了反擊。目前，包括默沙東等藥企，均向FDA陳述了自己的立場(chǎng)。

默沙東便表示，應(yīng)該應(yīng)該完全保留K藥“全人群”標(biāo)簽 Keynote-859和590試驗(yàn)都顯示了在PD-L1非表達(dá)者中支持其藥物的“療效趨勢(shì)”，并且單獨(dú)的PD-L1狀態(tài)無(wú)法預(yù)測(cè)誰(shuí)可能受益。

默沙東甚至批評(píng)了FDA在不同PD-L1閾值下對(duì)亞組進(jìn)行研究的方式，稱(chēng)這種事后分析缺乏科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，不符合該機(jī)構(gòu)自己的藥品標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)。

百時(shí)美施貴寶也是表示，F(xiàn)DA的判定不具備科學(xué)依據(jù)。其認(rèn)為PD-L1表達(dá)是動(dòng)態(tài)和異質(zhì)的，實(shí)際檢測(cè)中存在差異，一些患者的腫瘤組織不足以進(jìn)行檢測(cè)。

BMS 腫瘤學(xué)晚期開(kāi)發(fā)高級(jí)全球項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 Ian Waxman 醫(yī)學(xué)博士在一份聲明中表示：“憑借經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生存益處，基于O藥的方案改變了 GC、GEJC、EAC 和 ESCC 患者的前景，無(wú)論 PD-L1 狀態(tài)如何。

最終，PD-1在胃癌領(lǐng)域的治療范圍如何，還有待揭曉，而這無(wú)疑牽動(dòng)著所有參與者的心。

/ 03 / 嚴(yán)格的趨勢(shì)

PD-1選手焦慮，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手卻是不一樣的心情。例如，不少藥企認(rèn)為，機(jī)會(huì)來(lái)了。畢竟，PD-1缺失的市場(chǎng)，總要有人去彌補(bǔ)。

不過(guò)，從大趨勢(shì)來(lái)看，這是機(jī)遇，但同樣也是挑戰(zhàn)。FDA對(duì)PD-1在胃癌領(lǐng)域范圍的討論，背后的核心邏輯在于：其對(duì)腫瘤藥物的要求，越來(lái)越嚴(yán)格了。

就PD-1產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，這并不是第一次被FDA針對(duì)。在 2021 年的一次會(huì)議上，F(xiàn)DA審查了幾項(xiàng)未達(dá)到其確認(rèn)性試驗(yàn)承諾的 PD-1/L1 加速批準(zhǔn)。一些適應(yīng)癥后來(lái)被撤回或縮小。

不過(guò)，這也并非針對(duì)PD-1。多年以來(lái)，F(xiàn)DA一直都允許以無(wú)進(jìn)展生存期替代主要終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑。

而過(guò)去兩年，F(xiàn)DA的監(jiān)管態(tài)度卻出現(xiàn)了明顯轉(zhuǎn)變。包括伊布替尼在內(nèi)的一批通過(guò)加速審批通道上市的藥物，因驗(yàn)證性臨床的數(shù)據(jù)沒(méi)能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導(dǎo)下，或主動(dòng)退市，或撤回適應(yīng)癥；

針對(duì)部分新藥物/新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA也開(kāi)始審查OS數(shù)據(jù)。

在外媒的采訪中，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，在有初步證據(jù)表明臨床試驗(yàn)存在OS潛在損害的情況下，F(xiàn)DA通常需要看到成熟數(shù)據(jù)。而對(duì)于那些亟需新治療手段的腫瘤適應(yīng)癥，F(xiàn)DA或許不會(huì)立即得到加強(qiáng)審查。

換句話說(shuō)，在競(jìng)爭(zhēng)充分的領(lǐng)域，趨勢(shì)只會(huì)越來(lái)越嚴(yán)格。要想順利通過(guò)FDA的審查，藥企必須要拿出實(shí)打?qū)嵉?ldquo;數(shù)據(jù)”，而不能簡(jiǎn)單將希望寄托在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手被勸退。

實(shí)力，也是永恒的依仗。

       原文標(biāo)題 : PD-1“折翼”胃癌背后