前言

病毒可以通過多種途徑進(jìn)入人體，感染幾乎所有類型的宿主細(xì)胞并發(fā)生突變以避免免疫識(shí)別。有效地摧毀快速分裂的病毒需要多種免疫效應(yīng)機(jī)制的協(xié)調(diào)。在感染的早期階段，病原體成分與模式識(shí)別受體（PRRs）結(jié)合啟動(dòng)先天免疫機(jī)制，這為阻斷病毒復(fù)制提供了初始的關(guān)鍵作用。先天免疫反應(yīng)隨后動(dòng)員適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，通過PRRs激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）上調(diào)共刺激分子，并促進(jìn)這些細(xì)胞向次級(jí)淋巴器官的遷移。在這里，他們將MHC II類分子上的病毒衍生肽呈遞給幼稚的CD4+T細(xì)胞，并傳遞共刺激信號(hào)，從而驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞活化�；罨�的CD4+T細(xì)胞經(jīng)歷廣泛的細(xì)胞分裂和分化，產(chǎn)生不同的效應(yīng)T細(xì)胞亞群。其中最具特征的是T輔助細(xì)胞1（TH1）和TH2細(xì)胞，其分別產(chǎn)生IFN-γ和IL-4。此外，還包括輔助B細(xì)胞的卵泡輔助T（TFH）細(xì)胞、促炎的TH17細(xì)胞亞群以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TReg），Treg對(duì)于避免過度旺盛的免疫反應(yīng)和相關(guān)的免疫病理學(xué)至關(guān)重要。

CD4+T細(xì)胞是抗病毒免疫的協(xié)調(diào)器、調(diào)節(jié)器和直接效應(yīng)器。CD4+T細(xì)胞可以幫助B細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)、壽命更長的抗體反應(yīng)；CD4+T細(xì)胞在初次免疫反應(yīng)期間可以最大限度地?cái)U(kuò)大CD8+T細(xì)胞群，并促進(jìn)病毒特異性記憶CD8+T細(xì)胞群體的產(chǎn)生；除了輔助功能外，CD4+T細(xì)胞還可以直接清除病毒：它們分泌具有抗病毒活性的細(xì)胞因子，在某些情況下，可以通過細(xì)胞毒性殺傷來清除受感染的細(xì)胞；記憶CD4+T細(xì)胞在病毒再次感染期間會(huì)提供卓越的保護(hù)：與新的效應(yīng)CD4+T細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞具有增強(qiáng)的輔助和效應(yīng)功能，可以在感染早期快速觸發(fā)先天免疫防御機(jī)制。

抗病毒CD4+T細(xì)胞的生成

為了發(fā)展成為對(duì)抗病毒感染的效應(yīng)細(xì)胞群，幼稚的CD4+T細(xì)胞需要識(shí)別活化APC上MHC II類分子呈遞的肽抗原。PRR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)激活A(yù)PC，以上調(diào)其MHC II類分子、共刺激分子（如CD80和CD86）和促炎細(xì)胞因子（如I型IFN、TNF、IL-1、IL-6和IL-12）的表達(dá)。當(dāng)活化的APC遷移到引流淋巴結(jié)時(shí)，它們會(huì)激活幼稚病毒特異性CD4+T細(xì)胞，然后分化為抗病毒效應(yīng)器。由于I型IFNs和IL-12的存在，在病毒感染期間，幼稚T細(xì)胞對(duì)活化APC上抗原的識(shí)別主要導(dǎo)致TH1細(xì)胞的產(chǎn)生。然而，在某些病毒感染中，TH17、TH2和TReg細(xì)胞群也會(huì)在一定程度上產(chǎn)生。在不同的病毒感染期間，啟動(dòng)環(huán)境可能會(huì)發(fā)生巨大變化，并受到許多變量的影響，包括感染途徑、病毒劑量和靶器官或細(xì)胞類型。

與體外產(chǎn)生的TH細(xì)胞群相比，體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)T細(xì)胞在細(xì)胞因子產(chǎn)生潛力方面通常具有可塑性和異質(zhì)性。在病毒感染后產(chǎn)生的CD4+T細(xì)胞主要具有TH1型表型，產(chǎn)生大量IFN-γ并表達(dá)T-bet。然而，考慮到中和抗體在病毒清除和為再次感染提供長期免疫力方面的重要作用，最初人們認(rèn)為需要產(chǎn)生IL-4的TH2細(xì)胞來驅(qū)動(dòng)最佳的體液免疫反應(yīng)。因此，TH1細(xì)胞在病毒感染期間比TH2細(xì)胞占主導(dǎo)地位有點(diǎn)令人驚訝。然而，事實(shí)上，幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TH2細(xì)胞相關(guān)介質(zhì)（特別是IL-4）不僅不會(huì)促進(jìn)抗病毒反應(yīng)，反而會(huì)對(duì)免疫保護(hù)產(chǎn)生強(qiáng)烈的負(fù)面影響，并在感染許多病毒，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、單純皰疹病毒（HSV）和痘苗病毒時(shí)驅(qū)動(dòng)免疫病理學(xué)。

TH17型效應(yīng)器反應(yīng)在病毒感染過程中的作用尚不清楚，病毒感染期間極化TH17細(xì)胞的產(chǎn)生與高水平的IL-6有關(guān)，也可能受到轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的影響。TH17細(xì)胞與自身免疫期間驅(qū)動(dòng)有害炎癥有關(guān)，IL-17可能在對(duì)抗病毒的反應(yīng)中對(duì)免疫病理學(xué)有貢獻(xiàn)。然而，在某些情況下，TH17細(xì)胞有助于保護(hù)宿主免受病毒感染。TH17細(xì)胞介導(dǎo)的一種保護(hù)機(jī)制可能是促進(jìn)感染部位中性粒細(xì)胞反應(yīng)的增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞有助于預(yù)防某些病毒。

CD4+T細(xì)胞在原發(fā)性感染中的作用 

盡管CD4+T細(xì)胞輔助介導(dǎo)的最佳途徑是促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，但CD4+T細(xì)胞在某些病毒感染期間也會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，并有助于維持功能記憶CD8+T細(xì)胞庫。此外，效應(yīng)CD4+T細(xì)胞還調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，可以直接介導(dǎo)病毒清除。

CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)B細(xì)胞輔助

目前針對(duì)病毒病原體的許可疫苗幾乎完全根據(jù)其產(chǎn)生強(qiáng)中和抗體反應(yīng)的能力進(jìn)行評(píng)估�？贵w介導(dǎo)的保護(hù)作用可以非常持久，在遇到病原體時(shí)存在的中和抗體可以預(yù)防而不是對(duì)抗感染，從而實(shí)現(xiàn)“消毒”免疫力。因此，了解CD4+T細(xì)胞在病毒感染期間幫助B細(xì)胞的機(jī)制至關(guān)重要。

病毒感染后，TFH細(xì)胞表達(dá)SLAM相關(guān)蛋白（SAP）對(duì)于指導(dǎo)生發(fā)中心的形成非常關(guān)鍵，其中TFH細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞記憶和長壽命抗體漿細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，TFH細(xì)胞可能對(duì)產(chǎn)生長期抗體反應(yīng)和對(duì)大多數(shù)病毒的保護(hù)性免疫很重要。目前尚不清楚不同的細(xì)胞因子極化CD4+T細(xì)胞亞群在原發(fā)性病毒感染期間是如何影響B(tài)細(xì)胞反應(yīng)的。一種可能性是，不同的TH細(xì)胞亞群，如TH1、TH2和TH17細(xì)胞，都可以發(fā)育成TFH細(xì)胞，為B細(xì)胞提供有效的幫助。

CD4+T細(xì)胞表達(dá)的幾種共刺激配體也有助于促進(jìn)B細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生。CD40（表達(dá)于B細(xì)胞上）和CD40L（表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞上）之間的相互作用對(duì)于產(chǎn)生針對(duì)幾種病毒病原體的最佳體液反應(yīng)至關(guān)重要，包括LCMV、VSV、HSV和流感病毒。TFH細(xì)胞誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子（ICOS）的表達(dá)也被證明對(duì)生發(fā)中心的形成很重要，TFH細(xì)胞表達(dá)的其他共刺激分子在病毒感染期間的作用尚不清楚。

CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)CD8+T細(xì)胞輔助

CD4+T細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)和記憶反應(yīng)的機(jī)制包括分泌IL-2和通過CD40L-CD40相互作用激活A(yù)PC。目前尚不清楚CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的輔助是否在最初一代抗病毒CD8+T細(xì)胞效應(yīng)器反應(yīng)中發(fā)揮作用，因?yàn)椴《疽部梢杂|發(fā)模式識(shí)別受體并獨(dú)立激活A(yù)PC。然而，在病毒感染期間，CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的輔助在功能記憶CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生中起著明顯的作用。CD8+T細(xì)胞上TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）表達(dá)的下調(diào)是CD8+T細(xì)胞的一個(gè)顯著特征，這有助于促進(jìn)其在繼發(fā)感染期間的強(qiáng)大回憶反應(yīng)。

CD4+T細(xì)胞的直接作用

越來越多的證據(jù)表明，效應(yīng)CD4+T細(xì)胞在病毒感染期間具有強(qiáng)大的保護(hù)作用，與它們的輔助作用無關(guān)。一般來說，效應(yīng)CD4+T細(xì)胞已被證明可以通過兩種不同的機(jī)制來預(yù)防病毒病原體：第一，通過產(chǎn)生細(xì)胞因子，最明顯的是IFN-γ和TNF；第二，通過穿孔素和FAS介導(dǎo)的直接細(xì)胞溶解活性。

記憶CD4+T細(xì)胞對(duì)病毒的反應(yīng)

在感染消退或成功接種疫苗后，大多數(shù)病毒特異性效應(yīng)CD4+T細(xì)胞死亡，并留下了一小部分記憶T細(xì)胞。與幼稚T淋巴細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞的反應(yīng)更快，對(duì)較低的抗原劑量就有反應(yīng)，需要較少的共刺激，在病原體挑戰(zhàn)后增殖更劇烈。此外，記憶CD4+T細(xì)胞亞群具有更廣泛的運(yùn)輸模式，有些保留在先前感染的部位或附近，這有助于它們?cè)诰植吭俑腥竞笱杆偌せ睢?/p>

記憶CD4+T細(xì)胞增強(qiáng)再感染后先天免疫反應(yīng)

記憶CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的APC在再次感染后對(duì)抗原的識(shí)別更加迅速。記憶CD4+T細(xì)胞對(duì)先天免疫機(jī)制的早期激活有助于減輕感染的“隱形階段”，在此期間，病毒的滴度仍然太低，無法產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。重要的是，記憶CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)早期先天免疫反應(yīng)不需要PRR激活，因此對(duì)于增強(qiáng)對(duì)病毒病原體的保護(hù)非常重要，這些病原體可以主動(dòng)拮抗先天識(shí)別途徑的關(guān)鍵組分，如dsRNA依賴性蛋白激酶（PKR）。

一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)卵清蛋白與不表達(dá)卵清蛋白的流感病毒共同給藥時(shí)，對(duì)卵清蛋白特異性的記憶CD4+T細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)抗病毒免疫力。因此，記憶CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)可能具有佐劑作用，可以用來促進(jìn)對(duì)不含活病毒的疫苗的免疫反應(yīng)。例如，疫苗可以通過抗原特異性刺激已知在人群中廣泛存在的記憶CD4+T細(xì)胞來激活先天免疫系統(tǒng)（例如，大多數(shù)人都有對(duì)破傷風(fēng)毒素特異性的記憶CD4+T細(xì)胞），這種方法可能會(huì)增強(qiáng)“弱”疫苗的免疫原性。

異源性記憶反應(yīng)

當(dāng)響應(yīng)特定病毒而產(chǎn)生的記憶T細(xì)胞與其他無關(guān)病毒表達(dá)的表位發(fā)生交叉反應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生異源病毒免疫。這是一個(gè)相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，可能在人群中很重要，因?yàn)槿祟愐蚋腥竞徒臃N疫苗而暴露于多種抗原。盡管異源免疫反應(yīng)可能具有保護(hù)作用，但在某些情況下可能是有害的，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫病理反應(yīng)。重要的是要確定記憶CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)先天免疫的能力在多大程度上有助于有益和有害的異源反應(yīng)。

記憶CD4+T細(xì)胞的輔助功能

幾項(xiàng)研究表明，記憶性CD4+T細(xì)胞在為B細(xì)胞輔助方面優(yōu)于幼稚T細(xì)胞，與幼稚CD4+T細(xì)胞相比，它們已被證明可以促進(jìn)早期B細(xì)胞增殖、更高的抗體水平和更早的類別轉(zhuǎn)換反應(yīng)。記憶CD4+T細(xì)胞含有預(yù)先儲(chǔ)存的CD40L，CD40L是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗體產(chǎn)生幫助中的重要信號(hào)；記憶CD4+T細(xì)胞的位置也可能是一個(gè)優(yōu)勢，例如，具有TFH細(xì)胞表型的抗原特異性記憶CD4+T細(xì)胞在免疫后在小鼠的引流淋巴結(jié)中保留了6個(gè)月以上；此外，與幼稚T細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平和極化特征的增加可能會(huì)促進(jìn)更強(qiáng)烈的B細(xì)胞抗體反應(yīng)，并決定抗體同種型。

記憶性CD4+T細(xì)胞輔助CD8+T細(xì)胞反應(yīng)方面，記憶CD4+T細(xì)胞可以通過更快地激活A(yù)PC和更快、更穩(wěn)健地產(chǎn)生IL-2以及其他細(xì)胞因子來促進(jìn)幼稚CD8+T細(xì)胞的加速反應(yīng)。此外，記憶性CD4+T細(xì)胞可以促進(jìn)記憶性CD8+T細(xì)胞的募集，這有助于病毒感染的早期控制。

小結(jié)

不同的CD4+T細(xì)胞亞群——包括TH1細(xì)胞、TH17細(xì)胞、TFH細(xì)胞和具有細(xì)胞毒性功能的CD4+T淋巴細(xì)胞——在抗病毒反應(yīng)中起著重要作用。這些作用中的關(guān)鍵是為B細(xì)胞提供幫助，并且CD4+T細(xì)胞也通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子、增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)以及對(duì)病毒感染細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用來促進(jìn)抗病毒反應(yīng)。

與幼稚細(xì)胞相比，記憶CD4+T細(xì)胞具有額外的保護(hù)功能。它們?cè)诮M織中誘導(dǎo)早期先天性炎癥反應(yīng)，有助于病毒控制。重要的是，記憶CD4+T細(xì)胞為B細(xì)胞提供了更快速的幫助，可能也為CD8+T細(xì)胞提供了幫助，從而有助于更快、更強(qiáng)大的抗病毒免疫反應(yīng)。這些不同機(jī)制的協(xié)同作用可以提供非常高水平的病毒控制。對(duì)CD4+T細(xì)胞這一研究領(lǐng)域的深入研究，將有助于我們更好地設(shè)計(jì)疫苗來利用CD4+T細(xì)胞記憶的力量。

參考文獻(xiàn)：

1.Expandingroles for CD4 T cells in immunity to viruses. Nat RevImmunol. 2012 Jan 20;12(2):136-48

       原文標(biāo)題 : CD4+T細(xì)胞在病毒免疫中的作用