一項新研究揭示了 TREM2 基因突變如何影響晚發(fā)性阿爾茨海默病，對大腦影響的首創(chuàng)性見解可能為早期干預提供新的靶點。

加州大學爾灣分校

8月6日消息

加州大學爾灣分校（University of California, Irvine，UCI）的研究團隊發(fā)現，TREM2 R47H 基因突變如何導致大腦某些區(qū)域形成與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關的異常蛋白質團塊，即 β-淀粉樣斑塊。該研究團隊利用單細胞 Merfish 空間轉錄組學技術，能夠在多個皮質和皮質下腦區(qū)分析該突變的影響，從而首次在單細胞水平上提供了此類見解。發(fā)表在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）雜志上的這項研究，對比了正常小鼠和經歷類似阿爾茨海默病患者變化的特殊小鼠模型的大腦。

研究于2024年8月5日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》（最新影響因子：9.6）雜志上

研究發(fā)現，TREM2 突變導致大腦中與記憶、推理和言語等高級功能相關的不同區(qū)域出現 β-淀粉樣斑塊積聚的不同模式。它還影響了斑塊附近的某些細胞類型及其基因表達。

加州大學爾灣分校解剖學與神經生物學系主任、校園神經回路繪圖中心（Center for Neural Circuit Mapping）主任徐祥敏教授是主要研究員，他說：“具有不同遺傳風險因素的個體患阿爾茨海默病的進展不同。通過描繪已知突變，我們可以在認知能力下降開始之前開發(fā)出早期個性化的治療方法。”

研究團隊使用一種名為 Merfish 的特殊技術，分析了 19 個小鼠腦區(qū)和超過 40 萬個細胞，以觀察它們如何受到與阿爾茨海默病相關的突變的影響。他們能夠檢查基因的表達模式，從而深入了解這些基因的調控方式、對細胞功能的貢獻以及對刺激的反應。他們的分析表明，不同的突變，如 TREM2 R47H，會導致小膠質細胞和星形膠質細胞對炎癥的反應方式發(fā)生變化，以及神經元如何傳遞信息并支持大腦健康。

“早期干預是預防嚴重認知能力下降的關鍵。這是第一項如此詳細地觀察整個大腦的研究，使我們能夠更深入地了解 TREM2 R47H 突變如何影響特定細胞類型的基因表達，”徐教授說，“這些見解有助于開發(fā)針對這些變化的靶向療法，并可以制定早期干預策略，有助于預防或減緩阿爾茨海默病的進展。”

MERFISH空間轉錄組學技術實現了細胞類型水平的轉錄組空間變異分析

數據集概覽：包含來自野生型（WT）、Trem2R47H、5xFAD以及Trem2R47H;5xFAD小鼠的15個樣本。第一批次的細胞計數綜合了兩個技術重復的結果，因此細胞數量約為其他批次的兩倍

B. 通過基因矩陣與RNA空間位置的整合，實現了基于區(qū)域和基因型的轉錄組變異空間分析

C. 在單個冠狀切片上，以不同分辨率疊加了300個基因的表達情況

D. UMAP圖展示了所有樣本整合后注釋的37種細胞類型

E. 細胞基因型的UMAP圖。注意到5xFAD和Trem2R47H;5xFAD基因型特有的不同亞群，特別是在小膠質細胞和星形膠質細胞群體中表現明顯

F. 細胞簇的層次組織，結合每種基因型的原始細胞類型比例

該研究團隊由加州大學爾灣分校解剖學與神經生物學系的 Kevin G. Johnston（最近為博士后研究員）和副研究員 Zhiqun Tan 領導。加州大學爾灣分校的其他成員包括神經生物學與行為學系的 Kim Green 教授兼副主任和研究生 Kristine Minh Tran；發(fā)育與細胞生物學系的 Grant Macgregor 教授；統計系的 Zhaoxia Yu 教授；以及生物醫(yī)學工程專業(yè)的研究生研究員 Bereket Berackey。加州大學圣地亞哥分校的認知科學副教授 Eran A. Mukamel 和醫(yī)學博士-哲學博士候選人 Alon Gelber 也參與了這項研究。

創(chuàng)立于1965年的加州大學爾灣分校

TREM2，全稱為 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2，即髓細胞觸發(fā)受體2，是一種在免疫系統中發(fā)揮關鍵作用的受體，主要表達在髓樣細胞表面。它屬于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulins superfamily, IgSF）的單程傳遞膜受體之一。

參考文獻

Source：University of California, Irvine

UC Irvine-led team reveals how TREM2 genetic mutation affects late-onset Alzheimer’s

Reference：

Johnston, K.G., Berackey, B.T., Tran, K.M. et al. Single-cell spatial transcriptomics reveals distinct patterns of dysregulation in non-neuronal and neuronal cells induced by the Trem2R47H Alzheimer’s risk gene mutation. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02651-0

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       原文標題 : TREM2基因突變如何影響晚發(fā)性阿爾茨海默病