一項(xiàng)新研究揭示了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn) RNA（tRNA）片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用。

《醫(yī)學(xué)快訊》

5月13日消息

線粒體嵴（Mitochondrial cristae），即線粒體內(nèi)膜的內(nèi)折部分，隨著年齡的增長(zhǎng)其結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生異常變化。然而，其潛在的分子機(jī)制及其在腦衰老中的作用在很大程度上是難以捉摸的。

線粒體基本結(jié)構(gòu)

1 線粒體外膜2 膜間隙3 嵴內(nèi)間隙4 嵴外間隙5 內(nèi)層6 基質(zhì)7 線粒體嵴8 線粒體內(nèi)膜9 內(nèi)界膜10 嵴膜11 線粒體DNA 12 基質(zhì)顆粒13 核糖體14 ATP 合酶15 孔蛋白

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)（University of Science and Technology of China ，USTC）劉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)衰老大腦的谷氨酸能神經(jīng)元細(xì)胞核所釋放的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn) RNA（tRNAGlu），會(huì)被剪切成微小 RNA 片段（transfer-RNAderived small RNA，tsRNA）—— Glu-5’tsRNA-CTC 并聚集在線粒體中，因此打斷了線粒體亮氨酸 tRNA（mt-tRNALeu）和亮氨酸 tRNA 合成酶 2（Leucyl-tRNA synthetase2，LaRs2）的結(jié)合，損害了線粒體亮氨酸 tRNA 的氨基�；�和線粒體編碼蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程。揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用。研究結(jié)果近日在《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上。

研究于2024年5月7日發(fā)表在《Cell Metabolism》（最新影響因子：29.0）雜志上

Glu-5'tsRNA-CTC 是一種轉(zhuǎn)運(yùn) RNA 衍生的小 RNA (tsRNA)，來(lái)源于核編碼的 tRNAGlu，在谷氨酰胺能神經(jīng)元的線粒體中存在年齡依賴(lài)性累積。這種異常積聚損害了線粒體蛋白翻譯和嵴結(jié)構(gòu)，最終加速了大腦衰老和阿爾茨海默病的病理過(guò)程。

大腦衰老是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的一個(gè)不可避免的自然過(guò)程。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，是老年人中最常見(jiàn)的失智癥原因，其中認(rèn)知障礙是阿爾茨海默病的典型特征。線粒體為細(xì)胞提供能量。研究表明，線粒體功能障礙與大腦衰老和阿爾茨海默病密切相關(guān)。

線粒體中的 Glu-5'tsRNA-CTC 會(huì)干擾 mt-tRNALeu 和亮氨酰 tRNA 合成酶2（LARS2）的結(jié)合，損害 mt-tRNALeu 的氨基�；�和線粒體編碼的蛋白翻譯。線粒體翻譯的缺陷會(huì)破壞嵴結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致依賴(lài)于谷氨酰胺酶（GLS）的谷氨酰胺形成受損和突觸谷氨酸水平降低。此外，減少 Glu-5'tsRNA-CTC 可以保護(hù)衰老的大腦免受與年齡相關(guān)的線粒體嵴、谷氨酰胺代謝、突觸結(jié)構(gòu)和記憶缺陷的影響。

谷氨酸t(yī)RNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的調(diào)控機(jī)制的示意圖

劉強(qiáng)教授及其團(tuán)隊(duì)揭示了谷氨酸 tRNA 片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用，為延緩認(rèn)知能力下降提供了新的見(jiàn)解。研究人員設(shè)計(jì)了針對(duì)這些 tRNA 片段的反義寡核苷酸，并將其注入老年小鼠的大腦中。這種干預(yù)顯著減輕了老年小鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。

除了闡明正常線粒體嵴超結(jié)構(gòu)在維持谷氨酸水平中的生理作用外，這項(xiàng)研究還界定了 tRNA 在大腦衰老和與年齡相關(guān)的記憶衰退中的病理作用。

創(chuàng)立于1958年的中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of Science and Technology of China

Study reveals key role of glutamate tRNA fragments in brain aging and Alzheimer's disease

Reference：

Dingfeng Li et al, Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011

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       原文標(biāo)題 : 研究揭示谷氨酸t(yī)RNA片段在大腦衰老和阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用