新研究發(fā)現(xiàn)，一種癌癥免疫療法可能對(duì)阿爾茨海默病也有效。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院

2月22日消息

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的腦細(xì)胞和鼠類模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，約翰斯·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University，JHU）醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種名為 Lag3 的細(xì)胞表面蛋白，它不僅是 FDA 批準(zhǔn)的刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物的生物靶點(diǎn)，也可能是清除與阿爾茨海默病相關(guān)的“錯(cuò)誤折疊” tau 蛋白的藥物的靶點(diǎn)。研究結(jié)果近日發(fā)表在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）雜志上。

研究于2024年2月7日發(fā)表在《Advanced Science》（最新影響因子：15.1）雜志上

Lag3 存在于多種細(xì)胞的表面，包括大腦中的神經(jīng)元。通常，這種蛋白質(zhì)的作用是保護(hù)細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的攻擊，它是最近批準(zhǔn)的一種治療黑色素瘤的藥物的靶點(diǎn)，旨在使癌癥更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。新研究結(jié)果表明，Lag3 還具有結(jié)合和擴(kuò)散已知導(dǎo)致阿爾茨海默病的錯(cuò)誤折疊或異常 tau 蛋白的親和力。

Tau 蛋白通常用于穩(wěn)定細(xì)胞的微管支架結(jié)構(gòu)。在阿爾茨海默病的情況下，Tau 蛋白從它們的支架結(jié)構(gòu)中分離，被錯(cuò)誤折疊，聚集在一起，并以異常水平積聚在神經(jīng)元中�？茖W(xué)家們說(shuō)，這是推動(dòng)阿爾茨海默病進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。

由 JHU 醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)副教授、細(xì)胞工程研究所（Institute for Cell Engineering）成員毛曉波博士領(lǐng)導(dǎo)的 JHU 科學(xué)家在 2016 年和 2021 年發(fā)現(xiàn)，Lag3 與 α-突觸核蛋白結(jié)合，α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊時(shí)，會(huì)導(dǎo)致帕金森病常見(jiàn)的神經(jīng)變性。

在這項(xiàng)研究中，他們還發(fā)現(xiàn) Lag3 不會(huì)與一種不會(huì)引起神經(jīng)變性的良性 tau 蛋白結(jié)合。然而，他們想知道 Lag3 是否與導(dǎo)致阿爾茨海默病的特定類型的 tau 蛋白結(jié)合。

在目前實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的腦細(xì)胞中進(jìn)行的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn) Lag3 確實(shí)與在神經(jīng)元附近空間循環(huán)的致病性 tau 蛋白結(jié)合。然后這些細(xì)胞“吞下”了蛋白質(zhì)。

為了找出沒(méi)有 Lag3 的神經(jīng)元會(huì)發(fā)生什么，科學(xué)家們通過(guò)基因工程改造小鼠，使其缺乏 Lag3。在這些小鼠腦細(xì)胞中，進(jìn)入神經(jīng)元的纏結(jié) tau 蛋白較少。

最后，科學(xué)家們給具有活性 Lag3 的小鼠注射了旨在結(jié)合和阻斷這種蛋白質(zhì)的抗體藥物。他們發(fā)現(xiàn)，在這些動(dòng)物中，tau 蛋白在神經(jīng)元中的擴(kuò)散減少，行為缺陷減少，比如更正常的社交能力。

與鄰近不表達(dá)Lag3的神經(jīng)元相比，表達(dá)Lag3蛋白的神經(jīng)元(灰色/白色)可以吸收tau蛋白(紅色)

“這些發(fā)現(xiàn)特別有希望，這篇論文中的發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了進(jìn)行臨床前研究的大門(mén)，通過(guò)干擾 Lag3 傳播有毒 tau 蛋白的能力，重新利用 FDA 批準(zhǔn)的黑色素瘤 Lag3 抗體來(lái)治療阿爾茨海默病病，” JHU 醫(yī)學(xué)院的共同第一作者和研究助理 Ramhari Kumbhar 博士說(shuō)。

“我們的最終目標(biāo)是繼續(xù)研究如何將 Lag3 抗體藥物用于治療阿爾茨海默病，”毛曉波博士說(shuō)。

創(chuàng)立于1876年的約翰斯·霍普金斯大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Johns Hopkins University

Cell engineering team links cancer drug to potential therapy for Alzheimer's disease

Reference：

C. Chen, R. Kumbhar, H. Wang, X. Yang, K. Gadhave, C. Rastegar, Y. Kimura, A. Behensky, S. Kotha, G. Kuo, S. Katakam, D. Jeong, L. Wang, A. Wang, R. Chen, S. Zhang, L. Jin, C. J. Workman, D. A. A. Vignali, O. Pletinkova, H. Jia, W. Peng, D. W. Nauen, P. C. Wong, J. Redding-Ochoa, J. C. Troncoso, M. Ying, V. L. Dawson, T. M. Dawson, X. Mao, Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission. Adv. Sci. 2024, 2303775. https://doi.org/10.1002/advs.202303775

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       原文標(biāo)題 : 細(xì)胞工程團(tuán)隊(duì)將抗癌藥物與阿爾茨海默病的潛在療法聯(lián)系起來(lái)