新的研究表明 ATP8B1 蛋白對維持細胞膜的平衡有多么重要。

奧爾胡斯大學(xué)

11月21日消息

在一項發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的綜合研究中，丹麥奧爾胡斯大學(xué)（Aarhus University，AU）的研究人員研究了 ATP8B1 蛋白的結(jié)構(gòu)、功能和作用機制，該蛋白翻轉(zhuǎn)細胞膜中的脂質(zhì)分子，在膽汁生物合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。重要的是，ATP8B1 也已成為阿爾茨海默病復(fù)原力的遺傳標(biāo)志物。這些結(jié)果為與膽汁穩(wěn)態(tài)失調(diào)和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的疾病的治療干預(yù)提供了新的可能性。

研究于2023年11月18日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

脂質(zhì)是細胞膜的主要成分，是脂質(zhì)雙分子層。脂質(zhì)分布極不均勻，它是不對稱的，內(nèi)外層脂質(zhì)成分不同。這種不對稱性對多種細胞功能至關(guān)重要，從維持細胞膜穩(wěn)態(tài)到實現(xiàn)細胞信號傳導(dǎo)以及在細胞膜上或跨膜上的許多其他生理過程。

P4-ATPases，也被稱為翻轉(zhuǎn)酶，是創(chuàng)造和維持這種脂質(zhì)不對稱的關(guān)鍵因素。這些酶通過 ATP 水解將脂質(zhì)從外葉（胞外）轉(zhuǎn)移到內(nèi)葉（胞質(zhì)），并確保脂質(zhì)的正確分布。特別是 ATP8B1-CDC50A 翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合體是當(dāng)前研究的目標(biāo)，并取得了幾個新的突破性發(fā)現(xiàn)。

ATP8B1 翻轉(zhuǎn)酶的功能對于調(diào)節(jié)膽汁生產(chǎn)至關(guān)重要，而膽汁是我們消化系統(tǒng)中的一種重要物質(zhì)，但膽汁生產(chǎn)中肝細胞之間的直接聯(lián)系尚不清楚。此外，最近的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ATP8B1 基因調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的基因變異與阿爾茨海默病的復(fù)原力之間存在很強的關(guān)聯(lián)性。有趣的是，ATP8B4 翻轉(zhuǎn)酶的密切相關(guān)的功能損害突變是阿爾茨海默病的相反的重要危險因素。因此，了解 ATP8B1 與這些過程和病理學(xué)之間的聯(lián)系是非常有價值的。

在這項新的研究中，研究團隊采用了最先進的低溫電子顯微鏡技術(shù)，捕獲了與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運相關(guān)的九種不同狀態(tài)，并確定了這些狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，分辨率為 2.4-3.1 Å。這些結(jié)構(gòu)洞察，結(jié)合功能和計算研究，揭示了人類 ATP8B1-CDC50A 翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合體的內(nèi)部工作機制以及它如何受到被稱為磷脂酰肌醇（PIP）的特定調(diào)節(jié)脂質(zhì)的精細調(diào)節(jié)。

低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)(白色輪廓)和ATP8B1- CDC50A復(fù)合體(各種顏色的ATP8B1，品紅色的CDC50)的活性形式的結(jié)構(gòu)，“被捕獲”的脂質(zhì)從膜的外部運輸?shù)侥さ膬?nèi)部(淡藍色分子結(jié)合在跨膜域的中間)

這些發(fā)現(xiàn)為更深入了解脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)酶的運作方式以及它們在細胞過程和調(diào)節(jié)中發(fā)揮的復(fù)雜作用打開了大門。重要的是，該研究還解決了早期關(guān)于 ATP8B1 轉(zhuǎn)運底物的分歧。

值得注意的是，ATP8B1-CDC50 的功能無論是上調(diào)還是下調(diào)都可能對藥物發(fā)現(xiàn)具有潛在的興趣，這項研究還揭示了針對這些應(yīng)用的關(guān)鍵信息。

創(chuàng)立于1928年的丹麥奧爾胡斯大學(xué)

參考文獻

Source：Aarhus University

New research shows how important protein keeps our cell membranes in balance

Reference：

Dieudonné, T., Kümmerer, F., Laursen, M.J. et al. Activation and substrate specificity of the human P4-ATPase ATP8B1. Nat Commun 14, 7492 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42828-9

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