稱為邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（綠色）的免疫細(xì)胞與大腦中的血管（藍(lán)色）密切接觸。當(dāng)β-淀粉樣蛋白與巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合時(shí)，它們會(huì)引發(fā)一種損害大腦血流的反應(yīng)，導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積（洋紅色）和神經(jīng)變性

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)證明了 β-淀粉樣蛋白是如何與大腦中免疫細(xì)胞上的蛋白質(zhì)受體相互作用的。這會(huì)引發(fā)血管損傷和神經(jīng)變性。

康奈爾大學(xué)

11月8日消息

研究結(jié)果近日發(fā)表在《分子神經(jīng)變性》（Molecular Neurodegeneration）雜志上，可能有助于研究人員了解阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）等疾病是如何發(fā)展為失智癥的，這兩種疾病經(jīng)常同時(shí)存在，并發(fā)現(xiàn)了急需的治療方法。

研究于2023年10月3日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：15.1）雜志上

淀粉樣蛋白是一種大腦功能的正常副產(chǎn)物，但在 CAA 和阿爾茨海默病中，這些小分子堆積并破壞大腦中的血管壁。受損的動(dòng)脈會(huì)導(dǎo)致腦出血并導(dǎo)致認(rèn)知障礙，但這種情況發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。

先前的研究表明，邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（Border-associated macrophages，BAM 腦內(nèi)血管周圍的免疫細(xì)胞）表面有 CD36 受體，可與 β-淀粉樣蛋白結(jié)合。事實(shí)證明，β-淀粉樣蛋白激活 CD36，觸發(fā)氧自由基的釋放，從而破壞動(dòng)脈壁，抑制大腦中必要的血液流動(dòng)。

“大腦通常能夠非常有效地清除淀粉樣蛋白，因?yàn)槲覀兊难�管幫助將其泵出大腦以保持健康。但我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng) β-淀粉樣蛋白積累時(shí)，它會(huì)刺激邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞，從而釋放大量有毒的自由基，”該研究的資深作者 Costantino Iadecola 博士說(shuō)，他是 Feil Family 腦和心智研究所所長(zhǎng)兼主席，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的  Anne Parrish Titzell  神經(jīng)病學(xué)教授。

研究人員發(fā)現(xiàn)，自由基使大腦血管癱瘓。

“然后淀粉樣蛋白在血管壁的平滑肌中積累，這就阻礙了血管向大腦輸送血液的能力，” Iadecola 說(shuō)，“不幸的結(jié)果是 CAA 和認(rèn)知障礙。” 

該研究小組還包括共同通訊作者、Feil Family 腦和心理研究所神經(jīng)科學(xué)副教授 Laibaik Park 和第一作者、在該研究期間擔(dān)任威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院訪問(wèn)學(xué)者的 Ken Uekawa 博士。

從阿爾茨海默病合并  CAA 和認(rèn)知障礙的臨床前模型開始，研究人員清除了邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞中的 CD36。

"我們發(fā)現(xiàn)，清除邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞中的 CD36 受體可改善血管功能，并減少血管周圍 β-淀粉樣蛋白的聚集。最重要的是，小鼠的認(rèn)知功能得到了改善。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有 CD36，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧自由基更少。

這些發(fā)現(xiàn)證明了邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞在認(rèn)知功能下降中發(fā)揮的新作用：β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生，損傷動(dòng)脈，導(dǎo)致 β-淀粉樣蛋白沉積在動(dòng)脈壁和認(rèn)知功能下降。Iadecola 和他的同事得出結(jié)論，在邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞中刪除 CD36 抑制了氧化應(yīng)激，改善了神經(jīng)血管功能，促進(jìn)了腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白的清除，因此不會(huì)損傷動(dòng)脈。

因此，靶向邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞中的 CD36 可能有益于 CAA 和其他與血管淀粉樣蛋白積聚相關(guān)的疾病。例如，研究人員推測(cè)，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于找到治療淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）的方法。ARIA 是對(duì)用于治療輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者的單克隆抗體藥物（如阿杜卡努單抗）的潛在嚴(yán)重反應(yīng)。

在以最大劑量接受這種 β-淀粉樣蛋白免疫療法的患者中，有很大一部分在開始治療后發(fā)生了腦水腫或出血。目前，這些患者必須停藥，但拮抗 ARIA 可能會(huì)提高 β-淀粉樣蛋白免疫療法的成功率。

Iadecola 總結(jié)說(shuō)：“在未來(lái)幾年完成我們的轉(zhuǎn)化工作后，我們希望確定阻斷腦巨噬細(xì)胞中的 CD36 或以其他方式操作它們是否可以消除接受免疫療法患者的 β-淀粉樣蛋白異常聚集。”

創(chuàng)立于1865年的康奈爾大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Cornell University

New culprit in amyloid beta buildup, neurodegeneration

Reference：

Uekawa, K., Hattori, Y., Ahn, S.J. et al. Border-associated macrophages promote cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment through vascular oxidative stress. Mol Neurodegeneration 18, 73 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00660-1

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       原文標(biāo)題 : 淀粉樣蛋白積聚和神經(jīng)變性中新的罪魁禍?zhǔn)?/span>