腦脊液中發(fā)現(xiàn)的新型標(biāo)志物也可加速阿爾茨海默病藥物的研發(fā)。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

7月13日消息

 兩種病理驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病的進(jìn)展。早期，β-淀粉樣蛋白斑塊是罪魁禍?zhǔn)祝�但隨著認(rèn)知癥狀出現(xiàn)，tau 蛋白纏結(jié)取代了它，成為驅(qū)動(dòng)力，認(rèn)知能力穩(wěn)步下降。追蹤個(gè)體患者的病程一直具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)?strong>沒(méi)有簡(jiǎn)單的方法來(lái)測(cè)量大腦中的 tau 蛋白纏結(jié)。

但現(xiàn)在，圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine，WUSM）和瑞典隆德大學(xué)（Lund University）的研究人員已經(jīng)確定了一種 tau 蛋白，可以作為跟蹤阿爾茨海默病進(jìn)展的標(biāo)志物。阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)人員還可以使用該標(biāo)志物來(lái)評(píng)估基于 tau 蛋白的試驗(yàn)性藥物（阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)的下一個(gè)前沿）是否能有效治療這種疾病。從理論上講，這類藥物將使疾病后期的患者受益，此時(shí) tau 蛋白纏結(jié)起著至關(guān)重要的作用。

通過(guò)對(duì)瑞典和美國(guó) 667 名不同階段的阿爾茨海默病患者的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，在腦脊液中，一種特殊形式的 tau 蛋白，被稱為微管結(jié)合區(qū) (MTBR)-tau243 的水平與大腦中具有破壞性的 tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)量和認(rèn)知能力下降的程度相關(guān)。

近日發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上的研究結(jié)果是朝著更好地診斷和阿爾茨海默病分期邁出的重要一步。基于 MTBR-tau243 的檢測(cè)可以提供一種相對(duì)簡(jiǎn)單和廉價(jià)的方法來(lái)確定和監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)的參與者，并評(píng)估實(shí)驗(yàn)性療法（包括基于 tau 蛋白的藥物）是否可以改變疾病進(jìn)程，從而加快藥物開(kāi)發(fā)。

研究于2023年7月13日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：82.9）雜志上

“這一發(fā)現(xiàn)提供了生物標(biāo)志物來(lái)具體跟蹤 tau 蛋白纏結(jié)的進(jìn)展，這是預(yù)測(cè)失智和認(rèn)知的主要病理學(xué)改變，這是到目前為止還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，”共同資深作者、醫(yī)學(xué)博士 Randall J. Bateman 說(shuō)，他是華盛頓大學(xué) Charles F 和 Joanne Knight 神經(jīng)病學(xué)杰出教授，“這些發(fā)現(xiàn)將有助于加速針對(duì)有阿爾茨海默病癥狀患者的藥物開(kāi)發(fā)。我們還致力于開(kāi)發(fā)這些生物標(biāo)志物，作為臨床測(cè)試，對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行分期，并改善患者護(hù)理。”

測(cè)量大腦中 tau 蛋白纏結(jié)的金標(biāo)準(zhǔn)是 tau-PET 腦部掃描，其成本高達(dá)數(shù)千美元，需要昂貴的設(shè)備和大多數(shù)醫(yī)院無(wú)法提供的專業(yè)技術(shù)，這使得這種掃描對(duì)于患者護(hù)理不切實(shí)際，而對(duì)于研究來(lái)說(shuō)成本高昂。

2020 年，Bateman 和神經(jīng)病學(xué)研究副教授、這篇新論文的共同第一作者 Kanta Horie 博士發(fā)表在《大腦》（Brain）上的研究表明，腦脊液中的 MTBR-tau243 水平反映了大腦中 tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)量。在這項(xiàng)新研究中，Bateman 和 Horie 與隆德大學(xué)的 Oskar Hansson（神經(jīng)病學(xué)教授和研究的共同資深作者）和 Gemma Salvadó（博士后研究人員和共同第一作者）合作，將分析擴(kuò)展到更多人，并將 MTBR-tau243 與其他 tau 蛋白生物標(biāo)志物進(jìn)行比較。

研究人員通過(guò)瑞典南部的生物標(biāo)志物早期和可靠地識(shí)別神經(jīng)退行性疾病（BioFINDER）-2（448人）研究和圣路易斯的奈特阿爾茨海默病研究中心（219人）分析了自愿參加阿爾茨海默病研究的人的數(shù)據(jù)。參與者的平均年齡為 71 歲，其中包括健康人以及處于疾病各個(gè)階段的人，從大腦中有一些淀粉樣蛋白但沒(méi)有認(rèn)知癥狀的人，到大腦中有大量淀粉樣蛋白和 tau 蛋白并被診斷為失智癥的人。研究人員將認(rèn)知功能與腦脊液中各種形式的 tau 蛋白水平，以及通過(guò)淀粉樣蛋白和 tau 蛋白 PET 掃描測(cè)量的大腦中淀粉樣蛋白和 tau 蛋白水平進(jìn)行了比較。

腦脊液中 MTBR-tau243 水平與腦 tau 蛋白纏結(jié)水平和認(rèn)知功能強(qiáng)相關(guān)。隨著 MTBR-tau243 水平的上升，大腦中的 tau 蛋白水平也上升，認(rèn)知測(cè)試得分下降。相比之下，腦脊液中另一種形式的 tau 蛋白水平（磷酸化 tau 蛋白）主要與腦淀粉樣蛋白水平相關(guān)，而與腦 tau 蛋白水平或認(rèn)知功能無(wú)關(guān)。

Hansson 說(shuō)：“為了準(zhǔn)確診斷有認(rèn)知癥狀的患者的阿爾茨海默病，我們需要基于 β-淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)病理的生物標(biāo)志物證據(jù)。有了這一新的生物標(biāo)志物，代表 tau 蛋白的病理，我們可以使用單一的腦脊液樣本進(jìn)行檢測(cè)。這有可能在全球范圍內(nèi)明顯改善阿爾茨海默病的診斷和預(yù)后檢查。我們希望很快就能通過(guò)簡(jiǎn)單的血液測(cè)試做到這一點(diǎn)。”

通過(guò)結(jié)合腦脊液中兩種形式的 tau 蛋白（磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243），研究人員能夠預(yù)測(cè)認(rèn)知功能，幾乎與使用 tau-PET 一樣好。

“腦脊液中磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243 的結(jié)合不僅揭示了一個(gè)人是否患有阿爾茨海默病，而且確定了疾病的階段——從癥狀前疾病到全面失智癥，”  Horie 說(shuō)。

Kanta Horie 博士

通過(guò)對(duì)腦脊液進(jìn)行重復(fù)采樣，研究人員可以跟蹤疾病的進(jìn)展，并確定干預(yù)措施（如實(shí)驗(yàn)性抗 tau 蛋白療法）對(duì)疾病軌跡的影響。

“在阿爾茨海默病的晚期階段，抗淀粉樣蛋白療法的有效性可能會(huì)減弱，因?yàn)榈矸蹣拥鞍撞辉偈球?qū)動(dòng)疾病的主要因素，” Horie 說(shuō)，“但這就是 tau 蛋白變得重要的時(shí)候。通過(guò)阻止 tau 蛋白的病理，我們可能能夠阻止進(jìn)一步的認(rèn)知能力下降，包括記憶喪失。通過(guò)將個(gè)體維持在輕度認(rèn)知障礙（MCI）水平，防止認(rèn)知進(jìn)一步下降，可以幫助人們保持良好的生活質(zhì)量。這就是我們努力的方向。”

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

創(chuàng)立于1666年的瑞典隆德大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Washington University School of Medicine

Tau-based biomarker tracks Alzheimer’s progression

Reference：

Horie, K., Salvadó, G., Barthélemy, N.R. et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

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       原文標(biāo)題 : 基于tau蛋白的生物標(biāo)志物追蹤阿爾茨海默病的進(jìn)展