該如何看待內(nèi)卷？

坦白的說(shuō)，有利有弊。對(duì)于任何一個(gè)行業(yè)而言，內(nèi)卷未嘗不是好事，因?yàn)橹挥袃?nèi)卷才會(huì)吸引大量資源投入，助推行業(yè)快速發(fā)展。

KRAS靶向藥的研發(fā)就是如此。過(guò)去幾十年，KRAS都被認(rèn)為是“不可成藥”的癌癥靶點(diǎn)，這也限制了它的發(fā)展。但一切都在安進(jìn)撞線之后得到改變。

入局KRAS G12C抑制劑領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)藥企已不再少數(shù)，甚至可以說(shuō)是卷出天際。

放眼全球市場(chǎng)，必然不需要這么多KRAS G12C抑制劑。換句話說(shuō)，相當(dāng)一部分入局者將會(huì)成為泡影。

但依然會(huì)有人脫穎而出。核心原因在于，KARS升級(jí)賽已經(jīng)開始。入局者中，不只有同質(zhì)跟隨者，更有帶著better夢(mèng)想入局的選手。

他們或希望研發(fā)效果更好、安全性更高的藥物，或希望克服現(xiàn)有藥物耐藥的難題，或希望研發(fā)針對(duì)更多KRAS突變的抑制劑。

不難預(yù)見，在這些探索者的積極推動(dòng)下，KRAS靶向藥將會(huì)迎來(lái)一個(gè)又一個(gè)里程碑。

內(nèi)卷的A面，是大部分藥企將會(huì)成為泡影；但內(nèi)卷的B面，則是KRAS靶向藥的研發(fā)在加速向前。

/ 01 /降低毒性，向一線療法挺進(jìn)

KRAS靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)序幕才剛剛開始。

雖然安進(jìn)率先沖線，Mirati緊隨其后，但KRAS G12C抑制劑還有很大的擴(kuò)展空間。當(dāng)前獲批的KRAS抑制劑，僅限于其它治療失敗的患者，也就是末線治療。

對(duì)于一款腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，只有盡可能的往前線推進(jìn)，才能覆蓋更多患者群體，帶來(lái)更高的商業(yè)價(jià)值。

但現(xiàn)有的KRAS G12C抑制劑，往前線推進(jìn)的難度不小。核心原因在于，毒性太大。

就拿安進(jìn)的Lumakras來(lái)說(shuō)，單藥20%以上的三級(jí)副作用某種程度上已經(jīng)限制了其使用。Lumakras希望借助聯(lián)合療法突圍則是更難。

當(dāng)Lumakras與多種不同的檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)肝毒性率攀升至30%以上，有時(shí)根據(jù)組合的不同甚至高達(dá)60%。這一切都意味著，Lumakras將很難進(jìn)入NSCLC的前線治療。

也正因此，對(duì)于KRAS G12C抑制劑的研發(fā)來(lái)說(shuō)，降低毒性至關(guān)重要。這也是當(dāng)前藥企努力的方向。

例如，禮來(lái)就表示，其KRAS G12C抑制劑LY3537982的毒性要顯著低于前輩們。

根據(jù)禮來(lái)最新公布的1期數(shù)據(jù)，在LY3537982單藥治療組中，僅4.8%患者發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件。這些數(shù)據(jù)有助于將LY3537982與其它標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用，一線治療癌癥患者。

不僅是禮來(lái)，羅氏、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物技術(shù)公司也均表示，自己研發(fā)的藥物有望在未來(lái)?yè)魯“策M(jìn)等領(lǐng)先者。

至于結(jié)果如何，讓我門繼續(xù)看下去。

/ 02 /曲線突圍，挽救耐藥患者

當(dāng)然，突圍之路有多個(gè)選項(xiàng)。某種程度上來(lái)說(shuō)，挽救耐藥患者也是一個(gè)前途光明的路徑。

腫瘤治療最大障礙是耐藥性必然會(huì)出現(xiàn)，KARS靶向藥也難以避免這個(gè)問(wèn)題。根據(jù)現(xiàn)有研究來(lái)看，KARS G12C抑制劑治療后的患者耐藥性問(wèn)題就極為突出。

繼發(fā)性耐藥產(chǎn)生的機(jī)制較多，不僅包括腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新的突變導(dǎo)致耐藥，更包括上下游信號(hào)通路的抑制，甚至包括鱗癌到腺癌之間的轉(zhuǎn)換等。

這也導(dǎo)致，KRAS-G12C抑制劑治療后耐藥患者的比例不在少數(shù)。一項(xiàng)研究顯示，接受Mirati公司adagrasib治療后的患者，45%發(fā)生了耐藥性，其中18%的患者存在多重耐藥機(jī)制。

向來(lái)，耐藥患者存在較大的臨床未滿足需求，也就意味著廣闊的商業(yè)機(jī)會(huì)。目前，也有藥企開始瞄準(zhǔn)KARS G12C抑制劑耐藥患者這一群體。

領(lǐng)先者依然是禮來(lái)。

在今年AACR年會(huì)上，禮來(lái)公布的LY3537982的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其還納入了接受過(guò)KRAS抑制劑治療的患者。

根據(jù)結(jié)果來(lái)看，在14位曾接受過(guò)一種KRAS抑制劑治療的患者中，總緩解率為7%，疾病控制率為64%。

相比于初治患者38%的總緩解率和88%的疾病控制率，LY3537982針對(duì)經(jīng)治患者的效果并不算突出。但不管怎么說(shuō)，其依然有望給更多患者帶來(lái)繼續(xù)生存下去的機(jī)會(huì)。

/ 03 /走出G12C，靶向更多KRAS突變體

除了滿足更為前線以及耐藥的需求，藥企們的探索還包括走出G12C，靶向其它KRAS突變體。

KRAS靶點(diǎn)突變位點(diǎn)太多，被分成了諸多細(xì)分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。

極度分裂的情況下，KRAS靶點(diǎn)細(xì)分子集的患者群體規(guī)模并不大。

以美國(guó)市場(chǎng)為例。如下圖所示，雖然美國(guó)每年新發(fā)腫瘤患者中，KRAS突變患者數(shù)量超過(guò)10萬(wàn)人。但占比最高的G12D突變，新發(fā)患者人數(shù)不過(guò)5.1萬(wàn)人，而像G12V、G12C等則是更少。

但不管怎么說(shuō)，這些群體都有極大的臨床未滿足需求。隨著KRAS G12C抑制劑完成了歷史性的突圍，靶向其它KRAS突變體的大戰(zhàn)也已經(jīng)打響。

目前，KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域研發(fā)最為火熱。今年的AACR年會(huì)上，Affini-T Therapeutics、Quanta Therapeutics以及安斯泰來(lái)等藥企均帶來(lái)了靶向KRAS G12D突變體在研新藥的最新進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)藥企也沒(méi)有落下，包括恒瑞醫(yī)藥、加科思、艾力斯、益方生物等藥企均在領(lǐng)域加速布局。

與此同時(shí)，泛KARS突圍戰(zhàn)也已經(jīng)打響。所謂“泛KARS”，指的是針對(duì)所有KARS突變，更為艱難但價(jià)值也更大。

雖然距離完全攻克KRAS靶點(diǎn)還有困難，但在KRAS G12C突變領(lǐng)域迎來(lái)突破之后，針對(duì)KRAS突變的藥物研發(fā)，已經(jīng)迎來(lái)黃金時(shí)代。

對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，內(nèi)卷會(huì)消滅價(jià)值，但也會(huì)加速新價(jià)值的創(chuàng)造。

文／朱來(lái)

       原文標(biāo)題 : 內(nèi)卷的B面：KRAS紛爭(zhēng)加速向前