前言

人類基因組的破譯加上生物技術的進步，特別是單克隆抗體（mAbs）的里程碑式發(fā)現(xiàn)，使得生物治療極大地改善了病人的生存時間和生存狀態(tài)。目前，已經有超過300種生物療法獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，其中許多被批準用于治療免疫和炎癥性疾病。

2022年全球TOP100暢銷藥合計實現(xiàn)了4868億美元的銷售收入，自免疾病領域已經是僅次于腫瘤的第二大藥物市場。躋身TOP100榜單的自免產品共18款，總金額達861.7億美元。如今，自免領域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業(yè)績貢獻的主要來源。

治療靶點與開發(fā)藥物

下表列出了經FDA批準用于自身免疫疾病適應癥，以及處于關鍵3期臨床試驗或陽性的2期臨床試驗中的生物療法。

白細胞介素-1

IL-1α和IL-1β定位于對無菌狀態(tài)下和微生物介導的炎癥反應的迅速響應。當上皮細胞、內皮細胞和血小板對組織損傷作出反應時，IL-1α作為一種報警素發(fā)揮作用。相反，髓系來源的亞型IL-1β是作為一種非活性蛋白合成的，需要炎癥小體驅動的蛋白水解過程才能發(fā)揮活性。IL-1α/β屬于較大的IL-1細胞因子家族，它利用IL-1受體輔蛋白（IL-1RAcP）與IL-1R1亞基配對產生MyD88依賴性信號。IL-1α/β功能也受天然拮抗劑IL-1Ra、sIL-1RAcp和誘餌受體IL-1R2的調控。IL-1α/β表達失調與以發(fā)熱、皮疹、關節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾�。⊿AID）有關。

FDA已經批準了三種不同性質的生物療法，但都是針對IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本，它同時抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準用于治療RA和CAPS，其半衰期短，為5-6小時，因此需要每天皮下注射。Anakinra對痛風也有效，尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體，每4-8周皮下給藥一次，被批準用于治療全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結構域，與IgG的Fc部分相連，優(yōu)先中和IL-1β，批準用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細胞介素-6

IL-6是gp130細胞因子家族的一員，是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過程的中心組成部分。IL-6最初被鑒定為促進B細胞分化的T細胞衍生因子，現(xiàn)在因其在適應性免疫中的多效性活性而受到重視。它有助于Th17和T濾泡輔助細胞（Tfh）的分化，驅動髓樣細胞分化，并與Th2細胞因子協(xié)同促進巨噬細胞極化為促纖維化表型。IL-6在肝臟急性期反應中起重要作用，增加包括C反應蛋白（CRP）在內的炎癥蛋白，增強補體與病原體或死亡細胞的結合，對內皮細胞功能和上皮細胞完整性也有重要影響。

IL-6的廣泛生物活性源于其調節(jié)多個細胞靶點的復雜性質。IL-6由多種細胞合成，并通過三種不同的細胞表面信號機制（即經典信號、反式信號和反式呈遞）激活靶細胞，最終產生JAK/STAT信號。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準的兩種IL-6R阻斷性單抗，許多其他藥物正在臨床開發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準用于治療中重度RA，其中受影響關節(jié)滑液中IL-6水平升高，血清IL-6水平與疾病活動相關。這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學進展。

細胞因子釋放綜合征（CRS）是一種急性全身炎癥性疾病，與許多基于抗體的治療、化療和T細胞參與的免疫治療（如CAR-T細胞）以及嚴重感染相關。與T細胞參與療法相關的CRS被認為是由活化的T細胞產生TNF-α，進而觸發(fā)單核細胞和活化的巨噬細胞產生IL-6和IL-1β。CRS癥狀（例如發(fā)燒和低血壓）的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實現(xiàn)。給藥tocilizumab似乎并不影響T細胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細胞和內皮細胞產生，并通過促炎信號和細菌產物顯著上調；TNF-β(LTα)主要由淋巴細胞產生。TNF-α以三聚體膜結合形式（mTNF）表達并經歷蛋白水解裂解產生可溶性三聚體sTNF。TNFR1廣泛表達，而TNFR2主要表達于神經元、免疫細胞和內皮細胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α對病原體的最佳防御、淋巴器官的正常發(fā)育以及在神經元再髓鞘化、心臟重塑和軟骨再生中的重要修復作用都是必需的。

目前有五種TNF抑制劑被FDA批準用于臨床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。腫瘤壞死因子拮抗劑的分子類型反映了近二十年來生物治療藥物的發(fā)展。依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批準的第一個Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合單抗；adalimumab是來源于噬菌體展示的人源單抗；golimumab是來源于表達人IgG的轉基因小鼠的人源單抗；certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段，經聚乙二醇化可延長其體內半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而，依那西普在克羅恩病（CD）的隨機雙盲安慰劑對照試驗中無效，可能反映了TNF抑制劑治療機制的差異。除了中和sTNF-α外，抗TNF抗體和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通過結合mTNF或阻斷抗凋亡信號誘導固有層T細胞凋亡。此外，抗TNF單抗（而非依那西普或certolizumab-pegol）可通過Fc依賴機制誘導M2型創(chuàng)傷愈合巨噬細胞應答。因此，TNF拮抗劑之間的機制差異可能是導致其在CD中不同臨床效果的原因。

CD20

CD20是一種B細胞標志物，其表達始于早期的前B細胞，但在向漿細胞的終末分化過程中丟失。它是一種四肽蛋白，是B細胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗，是FDA批準的第一種治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗。基于其在腫瘤學中令人驚訝的良好安全性，研究人員開始探索其在嚴重自身免疫性疾病患者中的應用。Rituximab目前被FDA批準用于治療多種自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表達，也不在終末分化的漿細胞上表達，因此抗CD20單抗選擇性靶向CD20+B細胞與先天性B細胞缺乏具有不同的免疫學后果。例如，用抗CD20抗體治療后，血清IgG水平沒有顯著影響，而嚴重的X連鎖無丙種球蛋白血癥（其中B細胞不發(fā)育）則觀察到缺乏免疫球蛋白。

最近的一項2期研究使用了obinutuzumab，一種具有增強ADCC和誘導B細胞凋亡能力的II型抗CD20單抗，已報道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益（NCT 02550652）。需要對obinutuzumab進行進一步的研究，以確認額外的B細胞消耗是否對狼瘡性腎炎有益。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白，它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。

血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren綜合征和RA。Belimumab是一種人IgG1λ單抗，被批準用于治療活動性自身抗體陽性的SLE。它抑制sBAFF三聚體，但不與mBAFF或APRIL結合。在關鍵的臨床試驗中，與SOC組相比，belimumab在SLE應答指數(shù)和健康相關生活質量終點方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循環(huán)中原始B細胞、活化B細胞和漿細胞的數(shù)量；抗dsDNA水平降低，補體水平正�；�。與對循環(huán)記憶B和T細胞缺乏影響一致，治療一年后，先前存在的抗肺炎、破傷風和甲型流感抗體沒有受到影響。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白，結合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應用Atacicept治療后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗雙鏈DNA抗體下降了∼40%。終止治療后，抗體和自身抗體水平恢復到預處理水平。

整合素家族

整合素通過調節(jié)白細胞與血管的粘附來調節(jié)免疫細胞的運輸，并促進白細胞向組織中的外滲。整合素異二聚體由18個α亞單位和8個β亞單位之間的配對組成，形成24種不同的受體復合物，它們在表達模式、配體特異性和功能上存在差異。

在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B細胞上表達，并通過VCAM1與血腦屏障內皮細胞的結合促進淋巴細胞向中樞神經系統(tǒng)（CNS）的外滲。在胃腸道中，表達于T細胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結合，促進炎癥性腸�。↖BD）致病性T細胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗，被批準用于治療CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴細胞進入中樞神經系統(tǒng)的有效性的機制基礎也為進展性多灶性白質腦病（PML）的罕見病例的發(fā)展提供了基礎。第二代抗體，包括vedolizumab（對α4β7復合物有選擇性）和etrolizumab（抗β7），通過針對IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導臨床反應和緩解，F(xiàn)DA已批準用于潰瘍性結腸炎（UC）和CD。除了阻斷α4β7:MADCAM1相互作用外，etrolizumab還干擾E-鈣粘蛋白+腸上皮細胞對αEβ7+IELs的保留。在一項2期臨床試驗中，與對照組相比，對UC患者使用etrolizumab治療導致臨床病情緩解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎癥細胞因子的重要貢獻者，因此阻斷α4β7和αEβ7整合素可能有額外的臨床益處。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細胞和B細胞表達的αLβ2（LFA1）與ICAM1的相互作用。除了阻斷整合素外，Efalizumab還下調LFA-1的表達，LFA-1是T細胞與抗原呈遞細胞（APC）形成突觸所必需的。Efalizumab被FDA批準用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而，4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML，該藥物已退出市場。

白細胞介素-12和-23及其下游效應物

IL-12和IL-23是兩種密切相關的APC衍生的異二聚體細胞因子，分別由p35和p19亞單位組成，它們與一個共同的p40亞單位配對。這兩種細胞因子，主要的應答細胞是T細胞和固有淋巴細胞（ILCs），在不同的細胞類型中，IL-12上調Th1主轉錄因子T-bet的表達并誘導IFN-γ的產生。以類似的方式，IL-23刺激誘導轉錄因子RORγt的表達和下游細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達。疾病的臨床前模型和全基因組關聯(lián)研究表明IL-12/23通路參與炎癥性腸病和銀屑病。

設計用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進入臨床。兩種單抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亞單位，從而中和IL-12和IL-23。最近，效應細胞因子的IL-17家族引起了廣泛關注，有5種單抗選擇性中和IL-17A；2種單抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而，雖然IL-17B-E的不同功能已被描述，但這些細胞因子不受IL-23的調節(jié)，它們在人類疾病中的作用仍未被充分研究。

此外，對阻斷IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治療的研究將提供進一步的見解，盡管它們還處于早期研究。

自免疾病的全球和中國市場

經統(tǒng)計，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩(wěn)定增長的趨勢。弗若斯特沙利文數(shù)據顯示，全球自身免疫疾病藥物市場預計將由2021年的1,277億美元，增長至2030年的1760億美元，復合年增長率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場規(guī)模為891億美元，預計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場的69.8%及80.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

鑒于中國龐大的患者群體及自身免疫疾病創(chuàng)新療法的進步，中國自身免疫疾病藥物市場有望快速增長，由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，復合年增長率為15.2%，估計2030年將達到231億美元，2021年至2030年復合年增長率為25.5%。估計生物藥在中國自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

雖然中國的自免市場在快速增長，但潛力仍未完全發(fā)掘。一方面是由于中國自免藥物市場仍以傳統(tǒng)小分子為主導，而進口自免新藥已進入中國，但眾多的自免患者由于分布在經濟欠發(fā)達地區(qū)，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導致患者認知程度不高，因此，該領域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

不過，隨著治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫(yī)生和患者所接受。而中國創(chuàng)新藥的崛起也將憑借價格優(yōu)勢覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類新生代人群更注重個人生活品質的提高，對身體、形象的受損容忍度低，因此有更強的支付意愿。多種有利因素將促進中國自免市場規(guī)模的快速增長。

參考文獻：

1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287    

2. 弗若斯特沙利文報告

       原文標題 : 自身免疫疾病的藥物開發(fā)與市場