一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病小鼠模型中,改變部分腦細(xì)胞的生化結(jié)構(gòu)可以消除淀粉樣蛋白斑塊的形成。這一發(fā)現(xiàn)可能最終導(dǎo)致防止人類記憶喪失疾病的治療。

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心10月28日消息

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(UT Southwestern Medical Center,UTSW)的研究人員發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病小鼠模型中,改變部分腦細(xì)胞的生化結(jié)構(gòu)可以消除淀粉樣蛋白斑塊的形成。發(fā)表在《eLife》雜志上的這一發(fā)現(xiàn),可能最終導(dǎo)致預(yù)防人類記憶喪失疾病的治療。

研究于2021年10月7日發(fā)表在《eLife》(最新影響因子:8．140)雜志上

“我們設(shè)想,作用于我們在這些小鼠中抑制相同蛋白質(zhì)的藥物有朝一日可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮與他汀類藥物在心臟病中的作用相似的作用,有助于防止病情發(fā)展,”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的醫(yī)學(xué)博士  Joachim Herz 說,他是UTSW分子遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授。Connie Wong 是共同主要作者。

近600萬美國人患有阿爾茨海默病,其中絕大多數(shù)人在65歲以后出現(xiàn)遲發(fā)性失智癥。阿爾茨海默病的特征是腦細(xì)胞受到由β-淀粉樣蛋白構(gòu)成的細(xì)胞外斑塊和由tau蛋白異常形式構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)纏結(jié)的困擾。盡管該疾病的病因尚不明確,但科學(xué)家們早就知道,遲發(fā)性阿爾茨海默病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是載脂蛋白E4 (ApoE4),這是一種與哺乳動物脂肪代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)的三種變體之一。在人類中,ApoE4基因變體與最常見的ApoE3基因變體相比,能使阿爾茨海默病的平均發(fā)病年齡提早數(shù)年,而更罕見的ApoE2基因變體似乎對阿爾茨海默病有保護(hù)作用。

這三個版本的ApoE在結(jié)構(gòu)上非常相似,Wong 解釋說,與ApoE2相比,ApoE3包含一個氨基酸替換,導(dǎo)致該蛋白具有更多的正電荷。ApoE4變體包含兩個氨基酸替換,導(dǎo)致三種形式的ApoE蛋白中正電荷最高。這些差異影響遲發(fā)性阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚。

Joachim Herz 教授

在他們的新研究中,Herz 博士、Wong 女士和他們的同事把重點(diǎn)放在了初級內(nèi)體(early endosomes)上。胞內(nèi)體(Endosome,又稱內(nèi)體,根據(jù)細(xì)胞內(nèi)吞作用的不同時間階段分為初級內(nèi)體、次級內(nèi)體及再循環(huán)內(nèi)體)是一種細(xì)胞器,負(fù)責(zé)對蛋白質(zhì)進(jìn)行分類、回收利用,或者將它們通過細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)送到被稱為溶酶體的細(xì)胞垃圾中。先前的研究表明,與攜帶其他兩種ApoE變體的人相比,攜帶ApoE4的人和動物體內(nèi)的初級內(nèi)體增大。

研究人員使用轉(zhuǎn)基因小鼠來模擬阿爾茨海默病,并產(chǎn)生人類形式的ApoE4和淀粉樣蛋白,結(jié)果表明,ApoE4上的正電荷導(dǎo)致這種蛋白質(zhì)在初級內(nèi)體內(nèi)聚集,因?yàn)锳poE4的電荷與胞內(nèi)體內(nèi)的環(huán)境電荷相匹配。這種聚集阻止這些細(xì)胞器繼續(xù)在細(xì)胞中運(yùn)輸、回收或幫助處理其他蛋白質(zhì),包括淀粉樣蛋白。

然而,當(dāng)研究人員使用遺傳技術(shù)關(guān)閉腦細(xì)胞中的一種名為NHE6的基因時,他們發(fā)現(xiàn)ApoE4的負(fù)面影響被消除了,這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞中運(yùn)輸時沒有障礙。NHE6產(chǎn)生一種蛋白質(zhì),作為胞內(nèi)體的pH調(diào)節(jié)器,將酸性質(zhì)子交換為鈉離子。當(dāng)研究人員關(guān)閉NHE6基因,將其蛋白質(zhì)從細(xì)胞中移除時,初級內(nèi)體迅速變得酸性更強(qiáng),生化變化似乎阻止了β-淀粉樣蛋白的聚集。

“抑制NHE6產(chǎn)生了與ApoE2相同的保護(hù)作用,我們希望這種作用最終可以通過藥物來復(fù)制,” Wong 說。

該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在未來的研究中繼續(xù)研究這種機(jī)制以及如何抑制 NHE6。

參考文獻(xiàn)

Source:UT Southwestern Medical Center

UTSW scientists eliminate key Alzheimer’s feature in animal model

Reference:

Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz． NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load． eLife, 2021; 10 DOI: 10．7554/eLife．72034

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