靶向TREM2的治療

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關(guān)鍵信號(hào)中樞，有許多可能的干預(yù)措施將TREM2通路作為治療目標(biāo)。最突出的一種方法是用一種能阻斷或激活下游信號(hào)的特異性單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性區(qū)。

由Alector， LLC領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究使用了一種抗TREM2的激動(dòng)劑單克隆抗體（AL002），急性全身給藥AL002后小膠質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞RNA序列在普通變體和R47H轉(zhuǎn)基因小鼠中均表現(xiàn)出增殖誘導(dǎo)作用。長(zhǎng)期服用AL002可減少絲狀斑塊和軸突營(yíng)養(yǎng)不良，影響行為，并緩和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。該藥目前正在對(duì)AD患者進(jìn)行臨床一期試驗(yàn)。

德國(guó)慕尼黑神經(jīng)退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究是針對(duì)TREM2的裂解部位，以阻斷ADAMs的受體脫落，增加受體的膜濃度并增強(qiáng)其信號(hào)活性。4D9是一種抗體，它與TREM2的莖部區(qū)域結(jié)合并減少其蛋白水解脫落。此外，4D9抗體也被證明能激活TREM2信號(hào)，增加小膠質(zhì)細(xì)胞存活和Aβ攝取。在淀粉樣前體蛋白（APP）敲除的AD小鼠模型上，4D9可以使皮質(zhì)斑塊負(fù)荷減少，但沒(méi)有報(bào)告認(rèn)知能力的任何變化。

此外，靶向TREM2在腫瘤免疫治療方面也非常具有前景，在最新的一項(xiàng)發(fā)表在cell的研究顯示，在使用3－甲基膽蒽（MCA）誘導(dǎo)的肉瘤、結(jié)直腸癌和乳腺腫瘤模型中，TREM2–／–小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長(zhǎng)。TREM2–／–與巨噬細(xì)胞亞群改變和腫瘤內(nèi)CD8＋T細(xì)胞增多有關(guān)，其中一些細(xì)胞表達(dá)PD－1。這一結(jié)果提示，TREM2阻斷可能增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

隨后，對(duì)荷瘤小鼠應(yīng)用Fc突變的抗TREM2單克隆抗體（mAb）可減緩腫瘤生長(zhǎng)，并顯著提高抗PD－1免疫治療的療效。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA－seq）對(duì)骨髓細(xì)胞形態(tài)的分析表明，抗TREM2單抗治療會(huì)引起浸潤(rùn)腫瘤的巨噬細(xì)胞群發(fā)生顯著變化：CX3CR1＋和MRC1＋巨噬細(xì)胞亞群下降，同時(shí)誘導(dǎo)表達(dá)潛在免疫刺激分子的新亞群。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)TREM2是腫瘤中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的標(biāo)志物，TREM2的表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）的總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)�？筎REM2單抗重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一個(gè)非常具有前景的補(bǔ)充檢查點(diǎn)免疫治療的途徑。

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