三、TCR－T療法國(guó)內(nèi)外企業(yè)布局

1．國(guó)外研發(fā)TCR－T療法的企業(yè)及臨床進(jìn)展

1．1 Adaptimmune

Adaptimmune成立于2008年，2015年5月上市，總部位于英國(guó)奧克森阿賓登，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新癌癥免疫療法產(chǎn)品。這家公司獨(dú)特的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T細(xì)胞平臺(tái)能通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的改造，讓T細(xì)胞可以靶向和摧毀包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞。根據(jù)該公司官網(wǎng)上的信息，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)Spear T細(xì)胞療法包括ADP－A2M10（MAGE－A10）、ADP－A2M4（MAGE－A4）和ADP－A2AFP。另外還有NY－ESO SPEAR T已經(jīng)與葛蘭素史克（GSK）達(dá)成合作共同開(kāi)發(fā)。

圖5．Adaptimmune公司研發(fā)項(xiàng)目及進(jìn)展

資料來(lái)源：Adaptimmune2018年年報(bào)

2017年9月，GSK宣布與Adaptimmune Therapeutics達(dá)成合作。GSK通過(guò)這項(xiàng)合作獲得了NY－ESO SPEAR T療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)。GSK將進(jìn)行NY－ESO SPEAR T療法適應(yīng)癥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，包括滑膜肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等多個(gè)癌種。NY－ESO SPEAR T療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤（滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等）。

在與GSK達(dá)成合作不久后的2017年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì)上，Adaptimmune公布了一組NY－ESO－1 SPEAR T療法治療滑膜肉瘤的Ⅰ／Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。4組患者中的第1組緩解率高達(dá)50％。雖然有部分患者出現(xiàn)了安全性事件，但相應(yīng)事件均通過(guò)維持治療得以解決。由于滑膜肉瘤患者中大約有70％會(huì)高表達(dá)NY－ESO蛋白，因此50％的緩解率基本符合該公司對(duì)此項(xiàng)研究的預(yù)期。

2018年3月15日，Adaptimmune又公布了一項(xiàng)NY－ESO－1 SPEAR T細(xì)胞療法治療黏液樣／圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）的結(jié)果。數(shù)據(jù)表明在接受治療的4名患者中有3例出現(xiàn)應(yīng)答（2例已經(jīng)確定、1例有待確定），1例患者的疾病狀態(tài)未發(fā)生改變。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)與周期的限制，這項(xiàng)研究暫不能完全回答治療有效期限等問(wèn)題，但其確實(shí)表明Adaptimmune的研發(fā)方向是正確的。用藥安全性方面，雖然治療早期出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合癥（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在標(biāo)準(zhǔn)治療方法的指導(dǎo)下，副作用得以被控制。這為Adaptimmune研發(fā)管線(xiàn)的進(jìn)一步推進(jìn)提供了支持。當(dāng)天這項(xiàng)結(jié)果公布之后，Adaptimmune的股價(jià)便上升的20％，同時(shí)也證明當(dāng)初GSK選擇收購(gòu)NY－ESO－1 SPEAR T細(xì)胞療法的前瞻性。

1．2 Immuncore

Immunocore是全球領(lǐng)先的生物公司，主要致力于發(fā)展新興生物藥，特別是基于TCR技術(shù)的免疫治療。Immunocore開(kāi)發(fā)了高創(chuàng)新度的免疫治療技術(shù)平臺(tái)，基于該平臺(tái)的產(chǎn)品被稱(chēng)為ImmTACs（Immune mobilising mTCR Against Cancer）。ImmTACs是一類(lèi)基于該公司TCR專(zhuān)利的新生物藥，具有治療癌癥、自身免疫性疾病和病毒感染的潛力。

圖6．Immunocore TCR－T技術(shù)

資料來(lái)源：Immunocore官網(wǎng)

Immunocore從TCR那里獲得了靈感，設(shè)計(jì)出了一類(lèi)小小的蛋白分子——ImmTACs，一種起到“雙面膠”作用的蛋白。他們的技術(shù)成功的關(guān)鍵在于，ImmTACs能通過(guò)識(shí)別從癌細(xì)胞膜表面伸展出來(lái)的小蛋白或者肽（縮氨酸），將癌細(xì)胞和正常的健康細(xì)胞區(qū)別開(kāi)來(lái)。ImmTACs的一面會(huì)非常緊密且有針對(duì)性地貼到癌細(xì)胞上，對(duì)健康的細(xì)胞置之不理。而另一端會(huì)緊貼T細(xì)胞，以此誘導(dǎo)T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。

圖7．Immunocore公司研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)展

資料來(lái)源：浙商證券研究所

Immunocore公司正在創(chuàng)建一個(gè)靶向癌細(xì)胞的肽的數(shù)據(jù)庫(kù)，以便設(shè)計(jì)出能夠靶向這些癌細(xì)胞且回避健康細(xì)胞的T細(xì)胞受體，從而將副作用降至最低。候選藥物IMCgp100已經(jīng)進(jìn)入Ⅱa期臨床研究，用于治療耐受性良好且未檢測(cè)到耐藥抗體的惡性黑色素瘤。

2013年6月27日，Immunocore與Roche旗下的Genentech達(dá)成合作。Genentech為每個(gè)項(xiàng)目支付了1000－2000萬(wàn)美元的預(yù)付款，同時(shí)還承諾了每個(gè)靶點(diǎn)高達(dá)3億美元的里程碑付款。2013年07月09日，Immunocore又與GSK達(dá)成合作，臨床前里程碑付款總計(jì)可達(dá)1．42億英鎊。如果產(chǎn)品成功上市，GSK還將為每個(gè)藥物支付2億英鎊的里程碑付款以及兩位數(shù)提成。除此之外Immunocore還與阿斯利康和禮來(lái)都開(kāi)展了合作項(xiàng)目。

1．3 Medigene

Medigene成立于1994年，是一家總部位于德國(guó)慕尼黑的生物技術(shù)公司，致力于開(kāi)發(fā)高度創(chuàng)新的個(gè)體化T細(xì)胞療法，以針對(duì)不同形式和階段的癌癥。

圖8．Medigene研發(fā)管線(xiàn)

圖片來(lái)源：Medigene官網(wǎng)

Medigene的候選TCR－T細(xì)胞療法MDG1011正在開(kāi)展針對(duì)血液腫瘤的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究，第一位患者已接受治療。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的具體適應(yīng)癥包括急性髓性白血�。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）。