在血液瘤領(lǐng)域，ADC的預(yù)期變得越來(lái)越明確。

2023年銷售額超過(guò)10億美元的ADC中，輝瑞的Adcetris（16.5億美元）位居第二，羅氏的Polivy銷售額也直逼10億美元。

不難理解，得益于獨(dú)特的機(jī)制，ADC一方面能彌補(bǔ)部分血液瘤后線治療無(wú)藥可救的窘境。復(fù)發(fā)是血液瘤難以逃脫的問(wèn)題，而ADC與化療、免疫治療的機(jī)制并不相同，因此在血液瘤的后線治療中仍能占據(jù)一席之地。

另一方面，ADC還能成為前線療法的有效手段。雖然雙抗、CAR-T療法來(lái)勢(shì)洶洶，但ADC可以通過(guò)均衡的安全性和療效等綜合優(yōu)勢(shì)，換取更高的可及性。例如，Polivy成為近20年來(lái)獲FDA批準(zhǔn)一線治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的首款新療法；Adcetris的持續(xù)放量，也正是得益于其從后線到前線的躍遷。

這樣的邏輯，將在更多新靶點(diǎn)上演。

12月5日，據(jù)clinicaltrials官網(wǎng)，默沙東啟動(dòng)了Zilovertamab Vedotin作為一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的3期研究，凸顯了巨頭對(duì)ROR1 ADC在血液瘤治療中的期待。

而在2024 ASH年會(huì)上，基石藥業(yè)發(fā)布的CS5001最新臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步引起了市場(chǎng)對(duì)于ROR1 ADC的關(guān)注。

CS5001目前全球研發(fā)進(jìn)展前二，ASH數(shù)據(jù)顯示，它在霍奇金淋巴瘤（HL）以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，甚至在某些惰性的B細(xì)胞NHL中（MZL、FL等）, 均展現(xiàn)出“攪局”的能力：治療潛力突出，且安全性良好。

這也明確了，血液瘤將成為ROR1 ADC的價(jià)值催化劑。

/ 01 / 認(rèn)知大扭轉(zhuǎn)

作為一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)，ROR1 ADC在血液瘤領(lǐng)域并不是新話題，先驅(qū)Zilovertamab Vedotin（VLS-101）早早被默沙東以27.5億美元高價(jià)收購(gòu)。

但這并不是終點(diǎn)。

近年來(lái)，新一代ROR1 ADC分子，在療效和安全性的平衡之道上，進(jìn)一步改變著市場(chǎng)的認(rèn)知。

基石藥業(yè)的CS5001就是其中的佼佼者。在ASH上更新的首次人體研究數(shù)據(jù)顯示，CS5001針對(duì)多線經(jīng)治的晚期B細(xì)胞淋巴瘤有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力：

· 其在初步選定的II期推薦劑量（RP2D）水平第8劑量組（125 μg/kg）的晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者中，ORR達(dá)到了76.9%。

· 針對(duì)HL的總體ORR達(dá)到60%，第8劑量組中3名可評(píng)估的HL患者均達(dá)到完全或部分緩解。如果后續(xù)保持這一趨勢(shì)，CS5001將會(huì)重塑霍奇金淋巴瘤后線治療的格局。

· 針對(duì)包括DLBCL在內(nèi)的非霍奇金淋巴瘤，在第8劑量組的10名可評(píng)估患者中，ORR更是高達(dá)70%。

上述數(shù)據(jù)表明，CS5001有望成為晚期B細(xì)胞淋巴瘤的新選擇。該研究中，81.8%的患者之前接受過(guò)至少3線的系統(tǒng)性抗腫瘤治療，第8劑量組中接受過(guò)CART和干細(xì)胞移植治療的患者占比各超過(guò)20%。換句話說(shuō)，CS5001是在幾乎無(wú)藥可用的末線患者中，拿出了可觀的療效數(shù)據(jù)。

并且，該臨床入組也充分考慮到淋巴瘤亞型較多的特點(diǎn)，33例晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者包括17例DLBCL、11例HL、2例濾泡性淋巴瘤（FL）、1例套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、1例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）及1例高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBCL）。從結(jié)果來(lái)看，CS5001在侵襲性和惰性淋巴瘤中均有初步療效，意味著其后續(xù)能夠覆蓋更多群體。

證明臨床價(jià)值的同時(shí)，CS5001也推高了ROR1 ADC預(yù)期。

非頭對(duì)頭對(duì)比下，其療效數(shù)據(jù)潛在優(yōu)于Zilovertamab Vedotin。后者在本次ASH大會(huì)上公布的DLBCL II期數(shù)據(jù)顯示，ORR僅29%；并且，CS5001在同一適應(yīng)癥與其它靶點(diǎn)ADC藥物相比也不遜色。2021年獲FDA加速批準(zhǔn)的靶向CD19的ZYNLONTA，ORR不足50%；而靶向CD79b的Polivy與bendamustine和rituximab聯(lián)用獲批的實(shí)驗(yàn)中, ORR為45% (n=40).

面對(duì)CAR-T、雙抗等產(chǎn)品，CS5001也有對(duì)壘的空間。CD19 CAR-T針對(duì)R/R B細(xì)胞NHL的ORR介于50%-93%之間，但制備周期長(zhǎng)、覆蓋患者范圍有限，始終是CAR-T難以忽視的問(wèn)題。CAR-T的痛點(diǎn)，正是CS5001的機(jī)會(huì)。

與此同時(shí)，一個(gè)小細(xì)節(jié)又留下了更大的遐想空間。

第8劑量組中接受過(guò)CAR-T的患者占比超過(guò)20%。這意味著：CS5001在與CAR-T競(jìng)爭(zhēng)的同時(shí)，也可能互補(bǔ)，成為后者耐藥群體CAR-T治療中橋接治療的選擇。從目前的研究來(lái)看，CAR-T療法后復(fù)發(fā)仍是一個(gè)棘手的問(wèn)題，需要有人挺身而出。

CS5001進(jìn)一步超出市場(chǎng)預(yù)期點(diǎn)還在于，不僅療效突出，且兼顧了安全性。

截至目前的10個(gè)劑量組中，均未報(bào)告有劑量限制性毒性（DLT），CS5001耐受性良好。具體來(lái)看，CS5001不存在CAR-T、雙抗特有的CRS和ICANS反應(yīng)，并且3級(jí)或以上的TRAEs比例，在已獲批的血液瘤ADC藥物中處于較低水平，還主要是臨床方便管理的反應(yīng)。

傳統(tǒng)ADC往往難以平衡療效和安全性，例如ZYNLONTA安全性問(wèn)題就較為突出，在關(guān)鍵 II 期 LOTIS-2 研究中，73.8%的患者報(bào)告≥3級(jí)TEAE，所有治療人群中有24.8%的患者發(fā)生導(dǎo)致治療中止的TEAE。

而腫瘤藥物向前線躍遷的可能性以及聯(lián)用空間的大小，卻取決于安全性。也正因此，安全性問(wèn)題是ADC研發(fā)過(guò)程中不可忽視的一點(diǎn)，這也正是CS5001的看點(diǎn)�；�于目前的安全性數(shù)據(jù)，CS5001向一線治療的推進(jìn)路線圖清晰可見(jiàn)。

當(dāng)越來(lái)越多類似CS5001分子的出現(xiàn)，我們更應(yīng)該重視ROR1 ADC的價(jià)值。

/ 02 / 價(jià)值加速器

創(chuàng)新藥研發(fā)是一場(chǎng)雙向奔赴的過(guò)程。藥企為患者帶來(lái)更好的治療手段，同時(shí)也能獲得合理的回報(bào)。臨床價(jià)值越大，對(duì)應(yīng)的商業(yè)價(jià)值也越豐厚。

血液瘤領(lǐng)域的發(fā)展，充分詮釋了這一點(diǎn)。盡管血液瘤的發(fā)病率相對(duì)較低，但隨著患者生存周期的延長(zhǎng)，“累積效應(yīng)”愈發(fā)顯著，導(dǎo)致存量患者規(guī)模龐大，進(jìn)而催生了許多重磅炸彈級(jí)藥物。

Adcetris近20億美元的年銷售額，主要建立在HL適應(yīng)癥領(lǐng)域，而HL僅占淋巴瘤約10%。

在惡性淋巴瘤中占比近90%的非霍奇金淋巴瘤市場(chǎng)，更是涌現(xiàn)了包括BTK抑制劑在內(nèi)的許多現(xiàn)象級(jí)單品，未來(lái)還會(huì)繼續(xù)。

以DLBCL為例，作為非霍奇金淋巴瘤中最重要的亞型，在中國(guó)和全球分別有超過(guò)20萬(wàn)和近100萬(wàn)的存量患者。在僅有DLBCL適應(yīng)癥獲批的情況下，羅氏的新一代CD20抗體Columvi預(yù)計(jì)2028年銷售額將超10億美元。

如今，ROR1 ADC在血液瘤研發(fā)持續(xù)深入，無(wú)疑也會(huì)收獲市場(chǎng)的價(jià)值預(yù)期回饋。

類似于CS5001，其初步數(shù)據(jù)表明對(duì)于霍奇金淋巴瘤和包括了侵襲性和惰性多種亞型的非霍奇金淋巴瘤均有效，且競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力不容小覷。如果未來(lái)保持這一趨勢(shì)，CS5001在血液瘤領(lǐng)域理應(yīng)成為一款“重磅炸彈”。

血液瘤預(yù)期的提升，或給ROR1 ADC的研發(fā)熱情再添一把火。

ROR1 ADC橫跨實(shí)體瘤+血液瘤。研究表明，ROR1在各種實(shí)體瘤中的表達(dá)概率很高，在三陰性乳腺癌和肺腺癌中的占比約為50%。

目前領(lǐng)銜企業(yè)對(duì)ROR1 ADC的探索也包括實(shí)體瘤。

例如，今年基石藥業(yè)在ASCO公布的數(shù)據(jù)顯示，CS5001在多個(gè)多線治療的晚期實(shí)體瘤中，特別是在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和卵巢癌的治療中具有更積極的結(jié)果。

實(shí)體瘤價(jià)值向來(lái)不菲。在美股市場(chǎng)，任何一款有潛力在非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、胰腺癌突圍的藥物，都能收獲較高的市場(chǎng)期待。Revolution就曾依靠其pan-KRAS抑制劑在胰腺癌的積極預(yù)期，撐起了百億美元的估值。

ROR1 ADC若在實(shí)體瘤領(lǐng)域有更積極的進(jìn)展，必然也能擁有百億美元的想象空間。再加上血液瘤預(yù)期的兌現(xiàn)，ROR1 ADC大概率會(huì)成就新一代現(xiàn)象級(jí)的藥王。

理論能否轉(zhuǎn)化為實(shí)際效果尚不確定，但越來(lái)越多的藥企正在用實(shí)際行動(dòng)表明認(rèn)可這一點(diǎn)。

/ 03 / 卡位賽槍響

ROR1 ADC吸引了越來(lái)越多的全球挑戰(zhàn)者入場(chǎng)。

今年6月，積極布局ADC領(lǐng)域的華東醫(yī)藥，其新分子HDM2005獲批進(jìn)入臨床階段，計(jì)劃開(kāi)展對(duì)晚期腫瘤的臨床探索。從華東醫(yī)藥的表態(tài)來(lái)看，公司對(duì)HDM2005寄予厚望。

除了華東醫(yī)藥，石藥集團(tuán)、科倫博泰、翰森制藥等實(shí)力派玩家，也都開(kāi)始進(jìn)入ROR1 ADC領(lǐng)域。

這表明，在基石藥業(yè)CS5001等領(lǐng)跑者積極臨床數(shù)據(jù)的推動(dòng)下，市場(chǎng)對(duì)于ROR1 ADC的預(yù)期正迅速升溫，因此藥企正加速追趕。

而角逐ROR1 ADC市場(chǎng)，需要的不僅僅是速度。

ADC分子的“零部件”多，改造的維度更多，不同分子之間的實(shí)力差異明顯。在目前全球領(lǐng)先的分子中，CS5001的設(shè)計(jì)有明顯的綜合優(yōu)勢(shì)。

首先，CS5001搭載的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制劑類藥物。

過(guò)去，很多ADC藥物采用的毒素是以MMAE為代表的微管蛋白抑制劑。微管蛋白抑制劑雖然毒性較強(qiáng)，但只能針對(duì)處于細(xì)胞分裂期的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)非分裂和靜態(tài)細(xì)胞的癌細(xì)胞無(wú)計(jì)可施。更重要的是，由于細(xì)胞靶點(diǎn)微管蛋白的豐富性，這些藥物需要以相對(duì)較高的濃度內(nèi)化到細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而表達(dá)低水平的癌癥靶點(diǎn)無(wú)法用這種靶向微管蛋白的 ADC 來(lái)解決。

在這一邏輯下，以拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑、PBD（吡咯并苯二氮卓類）等DNA合成抑制劑成了新一代ADC藥物毒素的首選，CS5001采用的正是PBD。

其次，連接子方面，CS5001也做出了創(chuàng)新。

過(guò)去，為了避免脫靶毒性，通常采用不可裂解連接子。不過(guò)，不可裂解連接子并沒(méi)有能夠成功的避免脫靶毒性，反倒降低了部分ADC的可耐受劑量。因此，最新的ADC通常采用循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定性好且可以精準(zhǔn)在腫瘤中裂解的連接子。

CS5001采用專有的腫瘤可切割連接子和吡咯并苯二氮卓類藥物（“PBD”）前藥設(shè)計(jì)。只有在到達(dá)腫瘤后，連接子和前藥才會(huì)被裂解以釋放PBD毒素，引起導(dǎo)致癌細(xì)胞致命的DNA 交聯(lián)。PBD前藥設(shè)計(jì)可有效減少傳統(tǒng)的游離的PBD帶來(lái)的系統(tǒng)性的毒性問(wèn)題。

除此之外，CS5001定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)也具有優(yōu)勢(shì)。DAR值均一且ADC分子整體穩(wěn)定性高，治療效果和安全性可預(yù)見(jiàn)，有利于實(shí)現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)和大規(guī)模生產(chǎn)。

在越發(fā)成為慢性病的血液瘤領(lǐng)域，安全性意味著更大的統(tǒng)治力。因此，后來(lái)者要想在ROR1 ADC領(lǐng)域脫穎而出，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)必須兼顧療效和安全性。

/ 04 / 主打預(yù)期差

一路走來(lái)的ROR1 ADC，反映了生物科技產(chǎn)業(yè)的發(fā)展規(guī)律：

在技術(shù)大航海時(shí)代，許多過(guò)去被“忽視”的靶點(diǎn)正在以光速向前發(fā)展。從被忽視到價(jià)值驗(yàn)證，這種預(yù)期差隨時(shí)都在上演。

不僅僅是靶點(diǎn)，biotech也在上演這樣預(yù)期差。在行業(yè)寒冬中，多數(shù)生物科技公司保持著低調(diào)和沉默，蟄伏在MNC光芒和熱門BD交易的背后，推動(dòng)更多研究成果的產(chǎn)出。

就如在ROR1 ADC領(lǐng)域，領(lǐng)銜的公司從之前的MNC變成了如今的基石藥業(yè)。在市場(chǎng)傳統(tǒng)認(rèn)知中，這顯然是未曾預(yù)料到的事情。

意料之外，卻是在情理之中。

面對(duì)波折，biotech群體最不能缺的就是韌性。基石藥業(yè)料想也是如此，它保持了一貫的研發(fā)優(yōu)勢(shì)，一直在積極求變，這才有了CS5001的驚艷以及未來(lái)更多的可能性。如今，基石藥業(yè)2.0的管線主打差異化競(jìng)爭(zhēng)，PD-1/VEGFA/CTLA4三抗、EGFR/HER3雙抗及ADC、ITGB4 ADC、SSTR2系列管線，自免雙抗管線已經(jīng)浮出水面。

客觀來(lái)看，biotech若想徹底扭轉(zhuǎn)市場(chǎng)預(yù)期，還需要更多時(shí)間……但近兩年的轉(zhuǎn)變，足以進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)，我們需要絕對(duì)的耐心和信心。

       原文標(biāo)題 : ASH數(shù)據(jù)出爐：隱藏的ADC王者