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文章背景簡介   

BACKGROUND INTRODUCTION

腫瘤的高度復(fù)雜性和異質(zhì)性一直阻礙著有效的癌癥治療，因此，新興的研究方向開始著重于挖掘和利用各類實(shí)體瘤所具有的共性。其中，腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）所組成的腫瘤微環(huán)境（TME）已被廣泛認(rèn)為對于腫瘤的生長、代謝和轉(zhuǎn)移及治療的效果有著至關(guān)重要的作用。

腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment，TME)是指圍繞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。TME主要由細(xì)胞和細(xì)胞外成分組成。細(xì)胞成分主要由造血免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞(TAM)，T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞(DC)和骨髓來源細(xì)胞((MDSC))和常駐基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞(CAF)，內(nèi)皮細(xì)胞(EC)等)組成。細(xì)胞外成分由細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)(細(xì)胞因子，生長因子等)構(gòu)成。

由于腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療時TME會產(chǎn)生多種相關(guān)變化，人們圍繞腫瘤微環(huán)境探索了很多腫瘤治療策略，如產(chǎn)生氧以緩解缺氧，通過pH/氧化還原來增強(qiáng)藥物遞送治療的特異性等。盡管TME調(diào)控正在蓬勃發(fā)展，但大多數(shù)都集中在化學(xué)相關(guān)或其生化特征上，很少探索其實(shí)體瘤相關(guān)的內(nèi)在物理特征。

納豆激酶（Nattokinase）是納豆發(fā)酵過程中由枯草芽孢桿菌產(chǎn)生的一種絲氨酸蛋白酶，通常認(rèn)為具有溶解血栓、降低血液粘度的作用。

2023年4月，蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yujuan Zhang等人在《ACS Nano》（JCR Q1一區(qū), IF=17.1）上發(fā)表了題為“Nattokinase-Mediated Regulation of Tumor Physical Microenvironment to Enhance Chemotherapy, Radiotherapy, and CAR-T Therapy of Solid Tumor. ”的文章。在這項(xiàng)研究中，研究者們將介導(dǎo)納豆激酶（NKase）介導(dǎo)到腫瘤微環(huán)境中，分析其對于實(shí)體瘤放療、化療與CAR-T治療時的內(nèi)在物理特征及變化情況。

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所用到的主要方法

METHODS   

1、流式細(xì)胞術(shù)

2、活體熒光成像

3、MTT 實(shí)驗(yàn)

4、Western blot實(shí)驗(yàn)

5、H&E染色切片

6、共聚焦顯微鏡

7、免疫沉淀法

8、CAR-T細(xì)胞治療

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文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT 

實(shí)體瘤的治療一直受到腫瘤物理微環(huán)境（TME）的阻礙，其特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）微結(jié)構(gòu)緊湊且具剛性。本文引入了具有溶栓活性的納豆激酶（NKase），用以調(diào)節(jié)腫瘤物理微環(huán)境，從而提高各種治療方法的效果。

瘤內(nèi)注射 NKase 不僅能降解 ECM 的主要成分纖維粘連蛋白，還能抑制癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）產(chǎn)生纖維化，從而降低腫瘤硬度、增強(qiáng)灌注效率和減緩缺氧情況。NKase 介導(dǎo)的 TME 調(diào)節(jié)可顯著促進(jìn)治療藥物在腫瘤內(nèi)的蓄積情況，從而在不產(chǎn)生副作用的情況下實(shí)現(xiàn)高效化療的目的。

此外，瘤內(nèi)注射 NKase 還能增強(qiáng)基于放射增敏劑的腫瘤放療，這可能與 NKase 處理的腫瘤中氧飽和度水平升高有關(guān)。

此外，本研究還建立了異種移植的人乳腺 MDB-MA-231 腫瘤模型，以評估 NKase 對嵌合抗原受體（CAR）-T 細(xì)胞療法的影響，結(jié)果表明 NKase 的預(yù)處理可促進(jìn) CAR-T 細(xì)胞浸潤腫瘤，從而有利于抑制腫瘤。

這些研究結(jié)果表明，NKase調(diào)控腫瘤微環(huán)境有望成為一種腫瘤治療手段，提高實(shí)體瘤的各種治療效果。

簡言之，本文的主要研究內(nèi)容有：

1、實(shí)體瘤內(nèi)部注射NKase，有效降解纖維粘連蛋白，抑制成纖維細(xì)胞纖維化。

2、NKase促進(jìn)藥物在實(shí)體瘤內(nèi)部的積蓄能力，提高治療效率。

3、NKase介導(dǎo)后，實(shí)體瘤硬度降低，溶氧水平上升，灌注能力增加。

4、在TME調(diào)節(jié)能力的作用下，NKase預(yù)處理有效增強(qiáng)了PPAD納米粒子的腫瘤積蓄能力，提升了還原性敏感化療的療效。

5、在TME調(diào)節(jié)能力的作用下，NKase能夠促進(jìn)系統(tǒng)給藥的CAR-T細(xì)胞的腫瘤浸潤，有效抑制實(shí)體瘤。

       原文標(biāo)題 : 納豆激酶可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)實(shí)體瘤的放療、化療及CAR-T治療效果