2024年，默沙東K藥以294.82億美元銷售額，險(xiǎn)勝司美格魯肽的292.96億美元，“藥王”光環(huán)之下暗流涌動(dòng)。

面對專利懸崖，默沙東早已布局組合拳，除了適應(yīng)癥、聯(lián)合方案的拓展，皮下注射劑型也被視為關(guān)鍵棋子之一。K藥化合物專利將在2028年失效，迫切通過皮下制劑實(shí)現(xiàn)迭代接力。

去年11月19日，默沙東公布皮下注射劑MK-3475A治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵性三期MK-3475A-D77的結(jié)果，其療效不劣于靜脈注射，且給藥時(shí)間短至2-3分鐘，患者依從性大幅提升。

默沙東已經(jīng)提交了上市申請，當(dāng)時(shí)，其說法是，預(yù)計(jì)該試驗(yàn)將支持所有實(shí)體瘤的適應(yīng)癥。這對于K藥來說，不僅會(huì)帶來銷售額的提升，還有可能帶來專利期延長。

然而，這場“續(xù)命”計(jì)劃卻突遭狙擊。透明質(zhì)酸酶技術(shù)霸主Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)難，要求默沙東支付3%-7%特許權(quán)使用費(fèi)，否則將申請禁令，阻止默沙東銷售K藥皮下制劑。

而在此之前，O藥的皮下注射劑型已經(jīng)先一步獲得FDA批準(zhǔn)，Opdivo Qvantig（nivolumab加透明質(zhì)酸酶）用于所有已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。

OK之戰(zhàn)再度打響。

這一次，K藥能否再次上演后發(fā)先至，或許要取決于這場專利糾紛了。

/ 01 / 為什么要卷皮下劑型

答案很簡單。

對于患者來說，這能極大提高依從性。在安全性以及有效性數(shù)據(jù)和靜脈注射制劑差異不大的情況下，皮下注射將大幅降低由靜脈注射導(dǎo)致的漫長的給藥時(shí)間。傳統(tǒng)靜脈注射需30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可以脫離醫(yī)院場景居家使用。

對于藥企來說，開發(fā)皮下注射劑型還有可能有效延長藥物專利。典型如羅氏。其采取皮下制劑替代的策略，開發(fā)了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），將利妥昔Hycela專利保護(hù)期至少延長至2030年；還有曲妥珠單抗皮下注射劑 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠復(fù)方皮下制劑Phesgo，其中Phesgo自上市以來也保持著增長態(tài)勢。

從歷史進(jìn)程來看，PD-1從靜脈注射卷到皮下注射也是必然。隨著K藥和O藥專利到期日越來越近，默沙東和BMS必然會(huì)使出渾身解數(shù)守住全球市場優(yōu)勢。

而早在2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國內(nèi)獲批上市，盡管有依從性和先發(fā)優(yōu)勢，但商業(yè)化表現(xiàn)平平，2024年上半年銷售收入僅為9060萬元，同比下滑22.54%。

當(dāng)然，無論是適應(yīng)癥數(shù)量還是商業(yè)化實(shí)力，康寧杰瑞顯然無法與MNC相比。而在MNC陣營中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑型已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市，2024年底，O藥也成為了全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。

在被K藥壓制了多年之后，BMS在O藥皮下制劑的推進(jìn)層面上，終于反超了K藥一個(gè)身位。

除此之外，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1玩家均有對此布局。從這一點(diǎn)來看，PD-1皮下制劑的競爭也在全球蔓延，未來這一領(lǐng)域競爭想必也是一片紅海。

這種情況下，時(shí)間窗口又變得重要起來。不幸的是，K藥的皮下制劑卻在申請上市的關(guān)口，被Halozyme這家公司發(fā)起了專利狙擊。

/ 02 / K藥被狙擊

在PD-1專利這條路上，沒人能剛得過BMS和小野制藥。就連默沙東經(jīng)過抗?fàn)幹�后，也只能妥協(xié)，交提成。生物類似藥更多還是在頭對頭K藥層面，下文章。

但是，在皮下制劑領(lǐng)域，卻有了其他變數(shù)。

這還要從必須用到的一種物質(zhì)，透明質(zhì)酸酶說起。

皮下注射制劑開發(fā)的關(guān)鍵難點(diǎn)是給藥體積限制所帶來的挑戰(zhàn)，由于要考慮注射速度、注射部位、個(gè)體患者特征（疼痛感覺敏感性）等多方面因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復(fù)方制劑，能夠幫助藥企解決開發(fā)高濃度制劑的難題。

簡單來說，透明質(zhì)酸酶可以顯著增加皮下給藥的最大注射量，同時(shí)可以采用局部注射的方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)粘性，實(shí)現(xiàn)順利給藥。

目前，已經(jīng)有多款含透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲批上市，其中也不乏有因皮下制劑上市而加速產(chǎn)品放量的品種，比如達(dá)雷妥尤單抗。

狙擊K藥的Halozyme，可以說是皮下注射“賣水人”，其發(fā)明透明質(zhì)酸酶已有20多年，多家大藥企與之合作并成功推動(dòng)產(chǎn)品上市，包括羅氏、強(qiáng)生、BMS等，合作的產(chǎn)品包括前面提到的阿替利珠單抗皮下注射版、達(dá)雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及剛剛上市的O藥皮下注射版等。

隨著這些大單品的增長，Halozyme靠特許權(quán)使用費(fèi)收入也大賺特賺，營收從2021年的1億美元一路上漲至2024年10億美元。

據(jù)Halozyme和強(qiáng)生的口徑，皮下注射劑型加速了達(dá)雷妥尤單抗的放量。強(qiáng)生在2022年中的一場電話會(huì)上表示，在美國、歐洲市場，達(dá)雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到了85%、80%。

然而，默沙東卻另辟蹊徑，和絕大多數(shù)公司采用Halozyme的透明質(zhì)酸酶不同的是，其在2020年找到一家韓國公司Alteogen合作，將后者研發(fā)的重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥的注射配方中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4在野生型的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改造，以提高其酶活和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用了CHO細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)。這一技術(shù)支持K藥的給藥方式從靜脈輸液優(yōu)化為皮下注射，并將注射周期從每3周一次延長至每6周一次。

而去年10月，Halozyme推出了工程化改造修飾的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。Halozyme稱，Mdase的產(chǎn)品組合包括約100項(xiàng)專利，覆蓋酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等，在歐洲的保護(hù)期限延長至2032 年，在美國的保護(hù)期限延長至2034年。

最重要的是，Halozyme認(rèn)為其他開發(fā)改良透明質(zhì)酸酶的公司，都會(huì)侵犯其專利，并且已經(jīng)向默沙東提出挑戰(zhàn)。

又一個(gè)如O藥PD-1般的霸道專利。

為此，默沙東公司已經(jīng)向美國專利商標(biāo)局提交申請，尋求對七項(xiàng)Mdase專利進(jìn)行行政審查，質(zhì)疑其專利的合理性和覆蓋范圍。該機(jī)構(gòu)可能會(huì)在6月前決定是否受理此案。

不過，Halozyme認(rèn)為該案不會(huì)取得進(jìn)展，因?yàn)槠鋵＠�不�?huì)受到默沙東提出的質(zhì)疑影響。

/ 03 / 三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對自身專利的自信，Halozyme提出了和解條件，要求默沙東按“里程碑+特許權(quán)使用費(fèi)”模式合作，費(fèi)率區(qū)間為3%-7%。

Halozyme表示這是一個(gè)非常合理的區(qū)間。否則，其就會(huì)尋求訴訟申請禁令，阻止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對于Halozyme來說，K藥無疑是一個(gè)比達(dá)雷妥尤單抗還要粗的大腿。

以其2024年295億美元的銷售額計(jì)算，即使皮下版本僅占30%份額，Halozyme也有可能獲得不菲的分成；若是達(dá)到達(dá)雷妥尤般80%的皮下份額，回報(bào)將更大。

因此，這是必須要狙擊的對象。并且，其選擇了K藥皮下注射版本申請上市的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

某種程度上，在O藥領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救藥王于危急時(shí)刻，將很大程度上取決于這場專利糾紛的走向。

而這場博弈可能走向三種結(jié)局：

默沙東妥協(xié)，答應(yīng)Halozyme提出的分成要求，或雙方進(jìn)一步協(xié)調(diào)銷售分成。對默沙東來說，這能夠避免市場準(zhǔn)入風(fēng)險(xiǎn)；

默沙東硬剛，若美國專利商標(biāo)局受理默沙東的申請，雙方可能陷入漫長訴訟拉鋸階段。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛，耗時(shí)多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市；

默沙東成功，Alteogen的ALT-B4采用差異化序列，且未披露于Halozzyme專利中。若默沙東能證明技術(shù)獨(dú)立性，或可打破封鎖。當(dāng)然，這也可能影響到K藥皮下制劑的上市節(jié)奏。

藥王的王冠，從不止于療效。

無論結(jié)局如何，K藥的處境再次為我們揭示了一則創(chuàng)新藥生存法則，適應(yīng)癥拓展是根基，劑型優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則更需要全面統(tǒng)籌、未雨綢繆。

當(dāng)癌癥治療趨向慢性病管理，皮下制劑正在成為必爭之地。Halozyme的狙擊也讓我們看到，K藥在面對生物類似藥的沖擊、GLP-1藥物的跨界挑戰(zhàn)，以及后來者的頭對頭PK挑戰(zhàn)之外的“另類”風(fēng)險(xiǎn)：

技術(shù)卡位戰(zhàn)中，繞開“賣水人”有可能付出更高代價(jià)。

當(dāng)然，技術(shù)過硬者，無懼這些困擾。

       原文標(biāo)題 : K藥遇到了新麻煩