依托咪酯及其衍生物：是時候說再見了嗎？

背景知識

依托咪酯的臨床應用：依托咪酯是一種用于麻醉和重癥監(jiān)護的靜脈催眠藥。盡管它存在一些不良副作用，如注射疼痛、肌陣攣和腎上腺皮質抑制，但由于其血流動力學穩(wěn)定性、快速起效和快速消退的特點，它仍在臨床上被使用。

替代藥物：如丙泊酚（propofol）、氯胺酮（ketamine）和瑞米唑侖（remimazolam）等替代藥物提供了更少的副作用。

研究方法和實驗

化學修飾嘗試：為了改善依托咪酯，科學家們進行了化學修飾，開發(fā)了新的依托咪酯衍生物，如甲氧乙基依托咪酯鹽酸鹽（ET-26）。這些衍生物旨在減少或消除腎上腺皮質抑制，同時保留血流動力學穩(wěn)定性。

臨床試驗：文章提到了Yin等人進行的一項1期臨床試驗，該試驗在58名健康志愿者中評估了ET-26的安全性、耐受性、臨床效果和藥代動力學。試驗中，志愿者接受了逐漸增加劑量的ET-26靜脈注射，同時以生理鹽水和依托咪酯作為對照。

表1 依托咪酯關鍵衍生物分子特性測試物種結果Carbo-etomidate（卡波依托咪酯）6,7對11β-羥化酶影響微乎其微大鼠未進一步開發(fā)Methoxycarbonyl etomidate（甲氧羰基依托咪酯）1（MOC-etomidate）軟藥大鼠超短效，活性代謝產物Dimethyl-methoxycarbonyl metomidate（二甲基甲氧羰基甲氧咪唑）2（DMMM）軟藥大鼠120分鐘輸注后，爆發(fā)抑制比恢復時間95%為14（SD 3）分鐘Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate（環(huán)丙基甲氧羰基甲氧咪唑）2（CPMM）軟藥大鼠120分鐘輸注后，爆發(fā)抑制比恢復時間95%為4.2（1.6）分鐘Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate（環(huán)丙基甲氧羰基甲氧咪唑）3（CPMM）軟藥貝格爾犬起效和消退迅速，無腎上腺皮質抑制，出現肌陣攣（不自主肌肉運動）Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate, ABP-700（環(huán)丙基甲氧羰基甲氧咪唑，ABP-700）45軟藥人類起效和消退迅速，無腎上腺皮質抑制，出現肌陣攣（不自主肌肉運動）Methoxyethyl etomidate hydrochloride（甲氧乙基依托咪酯鹽酸鹽）8（ET-26）軟藥人類出現肌陣攣（不自主肌肉運動），注射疼痛注釋

Carbo-etomidate：設計時去除了導致腎上腺皮質抑制的咪唑環(huán)，但催眠起效顯著變慢。

Methoxycarbonyl etomidate (MOC-etomidate)：作為依托咪酯的“軟”類似物，體內起效非常迅速。但由于大量較不活躍的活性代謝產物（效力低300倍）導致大鼠恢復延遲。

Dimethyl-methoxycarbonyl metomidate (DMMM) 和 Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate (CPMM)：基于MOC-etomidate的快速藥代動力學特性，被改造成13種新類似物，這些類似物藥代動力學更慢。

Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate (CPMM)：在貝格爾犬和人類的研究中，均顯示出迅速的起效和消退，未檢測到腎上腺皮質抑制，但出現了劑量依賴性的不自主肌肉運動，從單個手指抽搐到全身抖動不等，這些運動及其未知的起源最終導致了CPMM的開發(fā)停止。

Methoxyethyl etomidate hydrochloride (ET-26)：在人類志愿者中，出現了肌陣攣和注射疼痛等不良反應。

關鍵結論

ET-26的臨床表現：試驗結果顯示，ET-26引起的不良反應（如心動過緩、肌陣攣和注射部位疼痛）與劑量相關且頻繁出現。盡管志愿者在足夠劑量下會失去意識，然后再次醒來，但與依托咪酯相比，ET-26對腎上腺皮質功能的抑制較輕。

ET-26的局限性：盡管ET-26在一定程度上減少了腎上腺皮質抑制，但它未能消除注射部位疼痛、肌陣攣或術后惡心和嘔吐等副作用。此外，ET-26的藥代動力學特性也存在問題，如活性代謝產物的積累可能導致恢復延遲。

對ET-26的評估：作者認為，目前的證據表明ET-26可能不是一種有用的臨床藥物，至少在人類中是這樣。文章提出，也許是時候停止對依托咪酯及其衍生物的研究，轉而開發(fā)新的麻醉藥物。

觀點和現象

對依托咪酯的依賴：盡管依托咪酯存在明顯的缺陷，但由于其在血流動力學穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢，它在臨床上仍然被廣泛使用。然而，作者認為這種依賴是站不住腳的，因為存在更安全的替代品。

化學修飾的局限性：盡管對依托咪酯進行了化學修飾，但這些修飾并未能完全消除其副作用，如注射部位疼痛和肌陣攣。此外，新的衍生物在藥代動力學和藥效學方面也存在問題。

未來方向：作者建議，應該停止對依托咪酯及其衍生物的研究，轉而關注開發(fā)新的麻醉藥物。文章引用了瑞典流行樂隊ABBA的歌詞，暗示與依托咪酯的“戀情”已經結束，是時候向前看了。

結論

文章的核心觀點是，盡管對依托咪酯進行了多年的化學修飾和臨床研究，但這些努力并未能產生一種在副作用和臨床效果上優(yōu)于現有替代品的藥物。因此，作者建議停止對依托咪酯及其衍生物的研究，轉而開發(fā)新的麻醉藥物，以改善患者的臨床體驗和治療效果。

這篇文章是一項關于新型依托咪酯類似物——甲氧乙基依托咪酯鹽酸鹽（ET-26）的1期臨床試驗研究，旨在評估其在健康志愿者中的安全性、耐受性、臨床效果和藥代動力學特性。

研究背景

依托咪酯的臨床應用與局限性：依托咪酯是一種具有顯著心血管穩(wěn)定性的靜脈全身麻醉藥。然而，它存在一些顯著的不利特性，包括抑制腎上腺皮質類固醇合成、引發(fā)不自主肌肉運動、惡心和嘔吐，限制了其在不穩(wěn)定或危重病患者以及程序化鎮(zhèn)靜中的適用性。

依托咪酯類似物的開發(fā)：幾十年來，研究者們致力于開發(fā)依托咪酯類似物，旨在保留其有利特性的同時消除副作用。MOC-依托咪酯和ABP-700（也稱為CPMM）是新開發(fā)的依托咪酯類似物。MOC-依托咪酯在動物實驗中顯示出快速起效的催眠作用、血流動力學穩(wěn)定性和較少的皮質醇抑制；然而，其催眠效果極為短暫，可能因其快速的藥代動力學特性所致。ABP-700相較于MOC-依托咪酯和依托咪酯展現出更持久的高催眠效力。在1期臨床試驗中，ABP-700的單次注射或持續(xù)輸注均產生了快速起效的麻醉和快速恢復，且對ACTH刺激的皮質醇反應幾乎處于生理水平。但由于與ABP-700相關的顯著興奮效應（如不自主肌肉運動）令人擔憂。

研究方法

研究設計：本研究是一項1期、單中心、兩階段研究，包括序貫的1a階段（單盲、生理鹽水對照劑量遞增研究）和1b階段（頭對頭研究）。研究獲得了國家藥品監(jiān)督管理局和四川大學華西醫(yī)院臨床試驗倫理委員會的批準，并在中國臨床試驗注冊中心和中國藥物試驗登記中心注冊。

參與者：研究納入了年齡18至45歲、BMI 19.0至24.0 kg/m²、體重≥50 kg、ASA身體狀態(tài)≤2級、生命體征正常、體檢、實驗室檢查數據（包括血漿總皮質醇，PTC）、12導聯心電圖和胸部X光檢查均正常的健康男性和女性。排除標準包括存在或既往有重大疾病、腎上腺功能不全、3個月內參與臨床試驗或1年內參與超過三項臨床試驗、藥物或酒精濫用、妊娠或哺乳。

藥物給藥：ET-26在給藥前被配制成10 mg/ml的濃度。在測試藥物給藥前，為參與者建立了外周靜脈通路（一個用于藥物給藥，一個用于血液采樣），并讓參與者在仰臥位休息，通過面罩吸入10 L/min的補充氧氣。實驗室內配備了麻醉機、監(jiān)測儀器、氣管插管套件、復蘇藥物、呼吸囊和面罩。在藥物注射前0.5小時開始乳酸林格氏液輸注，并持續(xù)至測試藥物注射后4小時，輸注速率為1-2 ml/kg/h。在實驗過程中，至少有兩名認證麻醉師進行準備、給藥、觀察和記錄。測試藥物的單次注射由未參與任何安全或效果評估的麻醉師執(zhí)行。

安全性與耐受性評估：安全性評估包括生命體征、心電圖（包括QTcF、PR間期和QRS間期）、不良事件（AEs）、體檢、實驗室檢查和ACTH刺激后的PTC（代表腎上腺皮質功能）。AEs根據MedDRA（版本24.1）記錄。AEs的嚴重程度使用不良事件通用術語標準（CTCAE）分類。由于興奮行為對于依托咪酯及其類似物較為常見，因此獨立調查了這些行為的后果和程度。

催眠效果評估：使用改良的觀察者警覺性/鎮(zhèn)靜評估量表（MOAA/S）、睫毛反射喪失（LELR）和雙頻指數（BIS）評估催眠效果。MOAA/S在藥物注射前5分鐘評估基線，然后在測試藥物注射開始后30秒和1分鐘重復評估，之后每1分鐘評估一次，直到MOAA/S連續(xù)三次返回5（如果出現鎮(zhèn)靜/催眠效果），或者直到30分鐘（如果沒有出現任何催眠效果）。LELR評估與MOAA/S同步進行。BIS值在測試藥物注射前10分鐘內的平均值被計算為基線；BIS持續(xù)監(jiān)測直到從鎮(zhèn)靜或無意識中完全恢復。

藥代動力學評估：在1a階段的1.6 mg/kg隊列和1b階段的所有隊列中進行了藥代動力學研究。ET-26及其主要代謝產物ET-26酸（ETA）在測試藥物注射后1、2、3、5、7、10、15、25、40分鐘以及1、1.5、2、3、4、6、8、24小時（1a階段）和1、5、10、15、30分鐘以及1、2、4、6、8小時（1b階段）獲取靜脈血樣。樣本處理遵循標準協議。使用非房室分析方法計算了包括Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC_%Extrap、Tmax、t1/2z、Vz、CLz、lz和MRT0-∞在內的參數。使用Phoenix WinNonlin 8.2.0軟件開發(fā)了血漿ET-26濃度的房室模型。

研究結果

參與者：共有119名參與者，其中58名完成了劑量遞增研究（1a階段），接受了ET-26（0.05-2.8 mg/kg）或生理鹽水（n=3-7）；77名參與者中40名被納入1b階段（頭對頭研究），接受了依托咪酯0.3 mg/kg或ET-26 0.4、0.8或1.2 mg/kg（n=10）。

安全性與耐受性：ET-26組64名（85.9%）參與者共報告了303起AEs，其中4起為CTCAE 2級AEs；其余為1級。所有接受生理鹽水治療的10名參與者共報告了30起AEs，均為1級；對于依托咪酯，10名參與者共報告了51起AEs，其中2起為2級AEs，其余為1級。心動過緩、肌陣攣和注射部位疼痛經常被觀察到。心動過緩在生理鹽水、ET-26和依托咪酯組均有觀察到，大致均勻分布在各隊列中，大多發(fā)生在參與者休息時。心動過緩未導致不適或低血壓；因此，無需醫(yī)療干預。ET-26產生肌陣攣的總體發(fā)生率為60%，與安慰劑和依托咪酯的40%相比；ET-26在42名（53.8%）參與者中產生肌陣攣，平均持續(xù)時間為2.2（2.9）分鐘。所有接受依托咪酯治療的參與者均出現肌陣攣，其中10/10（100%）為CTCAE 1級；其中，20%涉及“廣泛”身體部位（2/10），70%“少數”（7/10），10%“小”（1/10）。接受ET-26治療的參與者中出現肌陣攣的比例從0.4到2.8 mg/kg不等（發(fā)生率從6%到100%），與依托咪酯相似：在藥物注射結束后的短時間內出現短暫、間歇性的骨骼肌運動，然后完全自發(fā)消失。在肌陣攣期間，自主呼吸和上氣道通暢性保持良好，無需治療。所有隊列的生命體征均保持在正常范圍內。

催眠效果：ET-26產生了劑量依賴性的催眠效果。在較低劑量（0.2-0.4 mg/kg）時，僅觀察到鎮(zhèn)靜；對于ET-26≥0.6 mg/kg，開始出現無意識；對于ET-26 0.7-2.8 mg/kg，所有參與者均出現無意識，起效時間≤2分鐘，持續(xù)時間隨劑量增加從2.3（1.2）分鐘增加到14.5（3.8）分鐘。MOAA/S、BIS和LELR顯示出類似模式。與0.8 mg/kg的ET-26相比，依托咪酯0.3 mg/kg產生了同樣快速起效（2.1[1.3]分鐘對比1.9[0.6]分鐘）和稍長持續(xù)時間（4.8[1.8]分鐘對比2.9[0.9]分鐘）的無意識。對于ET-26，產生無意識的ED50和ED95值分別為0.6 mg/kg（95% CI: 0.4-0.7）和0.8 mg/kg（95% CI: 0.7-1.4）。0.8 mg/kg被認為是產生無意識的推薦劑量，并且在催眠效果方面與依托咪ête0.3 mg/kg相當。所有ET-26隊列的總出項質量測試得分從97.8（2.0）到100.0（0.0），與依托咪酯的98.8（3.1）和生理鹽水的99.7（0.7）相比。ET-26從0.4 mg/kg開始減少疼痛誘發(fā)的身體運動。隨著劑量的增加，無疼痛誘發(fā)運動的發(fā)生率增加，在ET-26 2.4 mg/kg時達到100%。

腎上腺皮質反應：ACTH刺激后的PTC反應在生理鹽水或0.05-0.4 mg/kg的ET-26后保持正常（PTC >500 nM）；對于0.6-0.8 mg/kg的ET-26，PTC在0.5小時略有下降，但恢復并>500 nM；對于1.6 mg/kg及更高劑量的ET-26，PTC在0.5小時低于基線，并在3-4小時緩慢返回基線。相比之下，依托咪酯在5小時后使PTC下降至基線的約50%。對于2.4和2.8 mg/kg的ET-26以及0.3 mg/kg的依托咪酯，出現了負的AUCPTC。在1b階段，0.8 mg/kg ET-26的AUCPTC大于0.3 mg/kg依托咪酯（614[454]對比-932[555] h nM）。

劑量-效應關系：隨著劑量的增加，鎮(zhèn)靜、無意識、無疼痛反應和腎上腺功能不全的發(fā)生率增加，肌陣攣的發(fā)生率和嚴重程度增加。產生鎮(zhèn)靜、無意識、無疼痛反應和腎上腺功能不全的ED50劑量（95% CI）分別為0.2（0.1-0.4）、0.6（0.4-0.7）、0.8（0.6-1.1）和1.1（0.8-1.4）mg/kg。這些事件的ED95值分別為0.5（0.3-2.1）、0.8（0.7-1.4）、1.7（1.2-4.6）和2.2（1.6-5.1）mg/kg。

藥代動力學：隨著劑量的增加，ET-26和ETA的血漿濃度增加。進行了非房室分析，但未能成功開發(fā)三室模型。兩室模型更適合于0.4-1.2 mg/kg ET-26的單次注射。非房室分析顯示ET-26和ETA的線性藥代動力學特性。暴露增加的比例略高于劑量增加的比例。Tmax值對于0.4、0.8、1.2和1.6 mg/kg的ET-26相似（約1.2分鐘），但隨著劑量的增加，Cmax從586增加到3333 ng/ml。AUC0-t和AUC0-∞也隨著ET-26劑量的增加而增加。

研究結論與展望

綜合本次臨床試驗結果，ET - 26 在健康志愿者中的耐受性良好，最大耐受劑量可達 2.8mg/kg，且在麻醉效果方面具有快速起效、短效的特點，能夠滿足臨床麻醉對藥物作用時間的要求。在心血管和呼吸穩(wěn)定性方面，與前期動物研究結果一致，在人體中也表現出了較好的穩(wěn)定性，能夠維持志愿者的生命體征穩(wěn)定，降低了麻醉過程中的風險。

然而，ET - 26 仍存在一些問題，如肌陣攣和注射痛的發(fā)生率較高，雖然這些不良事件大多為短暫且可自行緩解，但仍會影響患者的麻醉體驗和臨床應用的便利性。在腎上腺皮質功能抑制方面，雖然較依托咪酯有所改善，但仍存在一定程度的抑制作用，需要進一步研究和優(yōu)化。

與現有的其他麻醉藥物如丙泊酚或瑞馬唑侖相比，ET - 26 在副作用和整體性能上尚未表現出明顯的優(yōu)勢。因此，研究人員認為目前可能需要重新審視依托咪酯及其衍生物的研發(fā)方向，或許應將更多的精力投入到開發(fā)全新的麻醉藥物上，而不僅僅局限于對依托咪酯結構的修飾和改進，以尋求在麻醉效果、安全性和副作用等方面都更為理想的藥物，滿足臨床日益增長的需求。

       原文標題 : BJA華西！依托咪酯及其衍生物：是時候說再見了嗎？