深度 客觀 穿透

站在一個關(guān)鍵十字路口！

作者：可樂

編輯：一然

風(fēng)品：陳晨

來源：首財——首條財經(jīng)研究院

“決定不做什么跟決定做什么同樣重要”，蘋果喬布斯曾言。

2005年，51歲的楊代常放棄美國工作回國，2006年創(chuàng)立禾元有限（禾元生物前身），全力研究用水稻種子作生物反應(yīng)器來生產(chǎn)重組人血清白蛋白技術(shù)，被形象稱為“稻米造血”。

公開資料顯示，人血清白蛋白是血漿中的主要蛋白成分，若低于正常水平會導(dǎo)致低白蛋白血癥，是許多常見臨床疾病的并發(fā)癥。觀研報告網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2016-2021年，我國人血清白蛋白藥品批簽發(fā)量逐年上升，從400.0噸增至645.2噸，2025年市場規(guī)模預(yù)計425億元，2030年為570億元，年復(fù)合年均增長率達6.0%。但受限原料、生產(chǎn)方式與監(jiān)管機制等問題，進口產(chǎn)品批簽發(fā)量占比約60%，嚴重依賴進口。

好在多年蓄力，楊代常夢想正照進現(xiàn)實，2024年11月的醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會上，禾元生物宣布，自主研發(fā)的重組人血清白蛋白注射液（奧福民），在確證性臨床研究中成功達到研究終點。有望成為首個國內(nèi)上市的重組人血清白蛋白藥物，不僅打破進口依賴，從源頭杜絕病毒傳播風(fēng)險，且一旦全球首創(chuàng)的“稻米造血”量產(chǎn)，有望把“救命藥”價格打下來，為腫瘤患者帶來福音。

但得意也伴隨著失意，回望禾元生物IPO之路并不多順?biāo)臁?022年12月29日沖刺科創(chuàng)板獲受理，2023年1月19日進入問詢階段，截至目前已經(jīng)歷二輪問詢，排隊超兩年、期間經(jīng)歷多次財務(wù)資料過期、中止上市審核，整體進展較緩慢。

2025開年，公司更新提交相關(guān)財務(wù)資料。報告期內(nèi)仍未實現(xiàn)商業(yè)化，2021年-2024上半年累虧超5億。同時，還面對大規(guī)模的股權(quán)代持、大部股權(quán)激勵授予實控人、實控人控股權(quán)不足30%、一致行動人頻繁變更、專利侵權(quán)案懸而未決、擬建120噸產(chǎn)線能否消化等質(zhì)疑。種種背負，意味著IPO恢復(fù)審核只是一個開始。禾元生物何時上市、能否上市，仍是未知數(shù)。

1

未有產(chǎn)品上市 

奧福民“戰(zhàn)力”待檢驗

招股書顯示，禾元生物是一家創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，擁有全球領(lǐng)先的植物生物反應(yīng)器技術(shù)平臺，建立了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的水稻胚乳細胞生物反應(yīng)器表達體系，擁有完善的植物分子醫(yī)藥（Molecular Pharming）產(chǎn)業(yè)化能力。

截止2024年12月30日，公司擁有8個在研藥品管線，其中 6 個已處臨床研究階段，分別是HY1001植物源重組人血清白蛋白注射液、HY1002重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液、HY1003植物源重組人α-1 抗胰蛋白酶、HY1004植物源重組瑞替普酶、HY1005-1口服重組人糜蛋白酶凍干粉、HY1005-2重組人糜蛋白酶、HY1006植物源重組人葡糖腦苷脂酶以及HY1007長效生長激素。

其中HY1001最核心，正是楊代常主導(dǎo)的利用水稻胚乳細胞表達，經(jīng)提取、純化的重組人血清白蛋白產(chǎn)品，即開文提到的奧福民。據(jù)招股書，2024年8月 HY1001 用于“低白蛋白血癥”適應(yīng)癥的藥品注冊申請正式納入優(yōu)先審評審批程序。已向 CDE 提交 HY1001 用于“低白蛋白血癥”適應(yīng)癥3的新藥上市申請（NDA），2024 年 9 月獲受理。預(yù)計2025 年獲批上市。

商業(yè)化在即，誘人的市場愿景顯然是資本市場加分項�？剂吭谟冢�目前，我國市場上尚未有重組人血清白蛋白的上市藥品，現(xiàn)有產(chǎn)品均為通過血漿提取制備的人血清白蛋白藥品。因此監(jiān)管也對HY1001藥品給予高度關(guān)注、第一、二輪問詢中均有相關(guān)問詢，涉及安全性、療效成熟度、體驗優(yōu)勢等。

例如首輪問詢中，要求禾元生物說明“III 期與 II 期臨床試驗方案差異的比較情況，適應(yīng)癥、受試者結(jié)構(gòu)等設(shè)計方案變化原因及對臨床試驗結(jié)果的影響，是否符合行業(yè)慣例；與藥品監(jiān)管部門溝通情況以及主要意見；說明 HY1001 同兩個在研競品在安全性、療效等方面的對比情況，HY1001 是否存在優(yōu)勢，說明 HY1001 市場占有率的預(yù)測情況及依據(jù)”等。

隨后，禾元生物一一進行了回復(fù)，同時預(yù)測 2030 年公司占據(jù)重組人血清白蛋白藥物市場份額39%。并根據(jù)麥肯錫以及安睿特的研究和產(chǎn)能對該預(yù)測進行了交叉驗證分析，佐證了預(yù)測合理性。

但第二輪問詢中，上交所進一步要求公司就“此前是否有與 HY1001 類似的轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)的藥品獲批上市，相關(guān)研發(fā)監(jiān)管要求是否成熟穩(wěn)定，對 HY1001 研發(fā)上市預(yù)期的影響，是否可能導(dǎo)致研發(fā)上市進度不及預(yù)期，對 HY1001 在重組人血清白蛋白藥物市場份額的影響；HY1001 預(yù)計獲批上市、實現(xiàn)商業(yè)化的時間和市場前景，滲透率、市場占有率等的測算是否客觀合理。”等作出說明。

隨后禾元生物再次表示“HY1001 預(yù)計獲批上市、實現(xiàn)商業(yè)化的時間和市場前景，滲透率、市場占有率等的測算審慎”，并透露2026 年 HY1001 銷售收入將達到 4.44 億元，2030 年 HY1001 銷售收入將達到 15.67 億元。HY1001 產(chǎn)品預(yù)計市場空間大。

孰是孰非，等待時間作答。能肯定的是，虧損多年的禾元生物亟需盈利，首款產(chǎn)品的商業(yè)化成敗關(guān)乎價值自證、內(nèi)外信心，重要性不言而喻，上述問詢有良苦用心。正如上交所所擔(dān)憂那般，從產(chǎn)品推廣角度看，目前尚未有重組人血清白蛋白產(chǎn)品在FDA或EMA獲批，其臨床使用效果也尚未獲得任何權(quán)威組織或指南的認可。因此，醫(yī)生的用藥習(xí)慣以及患者對新產(chǎn)品的認知有限，重組人血清白蛋白還存無法獲得醫(yī)生和患者廣泛認可的風(fēng)險，即技術(shù)路線尚需驗證。

換言之，即便HY1001跨過量產(chǎn)門檻，還將面臨商業(yè)化及療效能否達預(yù)期的難題。且其他在研產(chǎn)品也未進商業(yè)化，個中不確定性加劇了上市難度。

2

核心產(chǎn)品專利糾紛懸而未決

除了產(chǎn)品商業(yè)化挑戰(zhàn)，與實控人“老東家”Ventria Bioscience的專利糾紛久拖不決，也是一個“攔路虎”。

公開信息顯示，Ventria Bioscience是一家專注醫(yī)藥科技研究、生物制品開發(fā)以及創(chuàng)新藥物研發(fā)的公司，同時也提供技術(shù)咨詢服務(wù)。核心技術(shù)ExpressTec是一種基于水稻的專利技術(shù)，可用于生產(chǎn)重組蛋白，并廣泛應(yīng)用于開發(fā)新的生物療法、新型疫苗、細胞治療、基因治療以及細胞培養(yǎng)基成分和酶等領(lǐng)域。

研究方向看，禾元生物與Ventria Bioscience高度相似，且兩公司間聯(lián)系也由來已久。1999年3月至2005年4月，禾元生物實控人楊代常曾在Ventria Bioscience擔(dān)任項目負責(zé)人、實驗室主任/科學(xué)家及高級科學(xué)家等職務(wù)。

Ventria Bioscience認為禾元生物的技術(shù)侵犯了其專利，尤其是基于水稻生產(chǎn)重組人血清白蛋白的核心技術(shù)。2020年12月，美國堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院受理了Ventria Bioscience對禾元生物的專利訴訟。

2021年，隨著美國國際貿(mào)易委員會（ITC）介入調(diào)查，進一步加劇事態(tài)復(fù)雜性。ITC啟動了針對禾元生物的337調(diào)查。2022年9月ITC作出終裁，對禾元生物未經(jīng)授權(quán)的侵權(quán)產(chǎn)品發(fā)布有限排除令，禁止其在美國銷售聚合體含量低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品。導(dǎo)致禾元生物拓展美國市場的計劃造成打擊。

2022年11月，Ventria Bioscience又向美國聯(lián)邦巡回上訴法院提起上訴，并提交復(fù)審請求書，顯示出“死磕到底”的決心。對此，禾元生物也沒坐以待斃，2023年1月提起上訴，對ITC終裁結(jié)果提出異議。同年3月，Ventria Bioscience撤回上訴。兩月后禾元生物繼續(xù)推進上訴程序，于2023年5月向美國聯(lián)邦巡回上訴法院提交上訴狀。6月，法院批準(zhǔn)了ITC延期至2023年7月31日提交上訴答辯狀的申請。截至2024年12月30日該案仍在審理中。

上交所對此也極為關(guān)心，在首輪問詢中要求公司說明Ventria Bioscience 是否存在向國內(nèi)提起訴訟的風(fēng)險，發(fā)行人針對相關(guān)訴訟計提的預(yù)計負債情況及充分性等。第二輪問詢中，進一步了解了該事項最新進展情況以及對公司相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品的影響。

盡管禾元生物堅決否認侵權(quán)指控，并強調(diào)自身技術(shù)的獨立性和創(chuàng)新性，但專利訴訟的漫長過程已對公司造成負面影響。畢竟這場訴訟不僅涉及技術(shù)層面爭議，更直接關(guān)系核心產(chǎn)品的未來市場布局。

3

費用高企、靠融資維持經(jīng)營

燒錢何時休

從財務(wù)角度看，應(yīng)對訴訟公司不僅需聘請專業(yè)律師團隊，還需投入大量資源用于證據(jù)收集和技術(shù)論證，高額訴訟費帶來的財務(wù)負擔(dān)、可能加劇虧損面。

據(jù)招股書，2021年-2024H1公司分別投入了6935.37萬元、5657.41萬元、5398.09萬元以及2868.59萬元的管理費用，累計投入20859.46萬元，對應(yīng)費用率271.78%、422.2%、222.47%、300.89%。

其中與訴訟費等相關(guān)的專業(yè)服務(wù)費分別為4140.55萬元、1948.73萬元、1005.61萬元、817.49萬元，比重59.7%、34.45%、18.63%、28.5%。招股書也直言，2024 上半年，專業(yè)服務(wù)費增加較多主要系發(fā)行人與 Ventria Bioscience在美國特拉華州聯(lián)邦地區(qū)法院的訴訟產(chǎn)生的律師費用。

另一廂，公司目前尚未有產(chǎn)品上市，缺乏造血能力、入不敷出導(dǎo)致持續(xù)虧損。2021年-2024H1營收2551.81萬元、1339.97萬元、2426.41萬元以及953.36萬元；凈利潤-13403.56萬元、-14357.63萬元、-18696.29萬元以及-7859.2萬元，累虧54316.68萬元。

對此招股書解釋稱，報告期內(nèi)投入大量資金用于產(chǎn)品管線的臨床前研究、臨床研究等研發(fā)工作，2021年-2024H1，分別投入研發(fā)費7521.02萬元、11049.63萬元、15910.12萬元以及6179.86萬元，累計投入40660.63萬元，費用率294.73%、824.62%、655.71%、648.22%。

經(jīng)營活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流量凈額分別為-8797.24萬元、-6640.34萬元、-12285.48萬元以及-3643.9萬元，累計凈流出31366.96萬元。公司籌資活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流量凈額達3.56億元、5.68億元、7.63億元以及2.33億元，也就是說維持公司經(jīng)營多靠融資補充。

截至2024年6月末，禾元生物一年內(nèi)到期的非流動負債626.67萬元、應(yīng)付賬款9249.3萬元，合計9875.97萬元，同期現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物1.63億元，雖能覆蓋前述債務(wù)，但短期內(nèi)燒錢仍是常態(tài)。招股書顯示，8個在研藥品管線，臨床前研究、臨床研究及新藥上市前準(zhǔn)備等開發(fā)業(yè)務(wù)的開展仍需持續(xù)較大規(guī)模研發(fā)投入。預(yù)計未來三年的年研發(fā)投入均在1億元至2億元，僅就以上資金顯然是不夠的。

值得一提的是，產(chǎn)品價格波動較明顯，進而影響毛利率穩(wěn)定性。以重組人血清白蛋白為例，單價2019年為200.37元/克，2022年上半年降至66.26元/克，隨后才有所回升。另一產(chǎn)品蛋白酶K的毛利率和銷售收入也呈波動下降態(tài)勢。

換句話說，即便HY1001產(chǎn)品2025年上市，面臨的變數(shù)挑戰(zhàn)依然不小，能否達到預(yù)期的市場表現(xiàn)，緩解資金鏈壓力仍要打個問號。

4

股權(quán)代持、一致行動人頻繁變更

實控人控制權(quán)不足30%

往期看，融資方面企業(yè)可謂不遺余力。報告期內(nèi)，曾通過多次增資、股權(quán)轉(zhuǎn)讓以及引入外部投資機構(gòu)等方式拓展資金來源。

例如2021 年1月 ，公司以資本公積轉(zhuǎn)增股本，共計轉(zhuǎn)增1.45億股，注冊資本增至2.01億元；同年8月，廣東弘遠、中禾萬芳等13位戰(zhàn)投以12.78元/股價格向公司合計增資3.56億元。

2020年9月，海南信熹、光谷新技術(shù)等10位投資者以26.67 元/股的價格合計增資1.7億元。2022年2月，禾元生物遞表前最后一輪融資，貝達藥業(yè)、杭州貝銘、胤隆千禧、蘇鋼、武漢清能、王子儀6位投資者合計增資5.56億元，價格為19.24元/股。

2021年3月，公司員工持股平臺禾眾共創(chuàng)以1105.5萬元認繳注冊資本1005萬元，增資價為1.1元/股，是同時期戰(zhàn)投入股價格的8.61%。

行業(yè)分析師王婷妍表示，低價授予股權(quán)，有激勵內(nèi)部員工積極性考量，也或是為對沖大批外部投資者涌入帶來的實控人持股比不斷被稀釋。

經(jīng)過歷次增資、股權(quán)轉(zhuǎn)讓、股權(quán)激勵、新三板公開市場交易，公司股權(quán)結(jié)構(gòu)共有自然人股東98名。遞表前禾元生物股權(quán)結(jié)構(gòu)較分散。截至招股說明書簽署日，楊代常合計控制禾元生物 29.25%的表決權(quán)。本次發(fā)行完畢后，如按本次發(fā)行新股8945萬股計算，楊代�？刂票頉Q權(quán)比為21.93%。

雖仍為實控人，然鑒于公司股權(quán)較分散，若其他股東達成一致行動協(xié)議或第三方發(fā)起收購，需警惕公司可能面臨實際控制權(quán)變更的風(fēng)險。一旦控制權(quán)轉(zhuǎn)移，可能導(dǎo)致公司在戰(zhàn)略、研發(fā)、銷售甚至主營業(yè)務(wù)等方面發(fā)生變化，進而帶來生產(chǎn)經(jīng)營的不確定性。

值得一提的是，楊代常的一致行動人報告期內(nèi)發(fā)生數(shù)次變更，自2020年6月至2022年8月，共變更了4次。同時，還存代持行為。

2006年10月21日，廖友芝、胡國芬、袁中強共同簽署禾元有限公司的章程，確定公司注冊資本200萬元，三人出資比44%、45%和11%。招股書申報稿顯示，胡國芬出資實際由柏才元提供，廖友芝出資實際由楊代常提供，胡國芬與柏才元、廖友芝與楊代常之間存在委托持股關(guān)系。

據(jù)財中社，廖友芝是楊代常配偶的弟媳、柏才元是楊代常的朋友、胡國芬曾是柏才元的學(xué)生、袁中強是楊代常的朋友和老鄉(xiāng)。公司成立時，楊代常尚在武漢大學(xué)任教，便委托廖友芝代為認繳。公司所涉多起股權(quán)代持，主要包括武漢大學(xué)任職人員及楊代常親友、業(yè)務(wù)伙伴等。代持原因多樣，包括簡化股權(quán)結(jié)構(gòu)、便于融資及出于信任和便利性等。

此外，禾元生物還曾存國企領(lǐng)導(dǎo)持股違規(guī)的現(xiàn)象。作為國有企業(yè)惠州市水電建筑工程有限公司董事長、總經(jīng)理，蘇學(xué)靈（柏才元學(xué)生）于2009年8月通過增資成為禾元生物股東，并于2013年8月將持有的禾元生物全部股權(quán)予以轉(zhuǎn)讓，蘇學(xué)靈持有禾元生物股份期間未受到主管機關(guān)對其對外投資事項的處罰。

針對以上種種情形，上交所對禾元生物的控制權(quán)穩(wěn)定性發(fā)出了問詢，要求公司“說明控制權(quán)結(jié)構(gòu)是否清晰、穩(wěn)定；公司是否存在可能導(dǎo)致控制權(quán)變更的重大權(quán)屬糾紛，持股比例分散是否影響公司治理有效性和生產(chǎn)經(jīng)營穩(wěn)定性，公司采取的應(yīng)對措施或安排，相關(guān)風(fēng)險揭示是否充分”等。

5

從“1到100” 關(guān)鍵十字路口

盡管上市進程存在不確定性，可禾元生物實力不容小覷。

一直以來公司堅持原始創(chuàng)新，建立了全球領(lǐng)先的水稻表達體系，表達量高達 15-20g/kg 糙米，突破重組人血清白蛋白藥物的底層關(guān)鍵核心技術(shù)，具有高產(chǎn)量、工藝簡單、低成本、易實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)勢。

公司已建立中試規(guī)模的生產(chǎn)能力，2023年建成商業(yè)化規(guī)模的年產(chǎn) 10 噸OsrHSA 原液及制劑 cGMP 智能化生產(chǎn)線，并取得藥品生產(chǎn)許可證。還與中國西部種植基地所在地的國家農(nóng)業(yè)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)示范區(qū)以及中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院西部農(nóng)業(yè)研究中心簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，約定未來于中國西部建設(shè)年產(chǎn) 20 噸重組人血清白蛋白注射液生產(chǎn)線。

同時，啟動了“植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)項目”該項目總占地面積約 7 萬平方米，已于2024 年 9 月開工新建年產(chǎn) 120 噸 OsrHSA 原液 cGMP 智能化生產(chǎn)線及其相配套工程設(shè)施。該基地將助力公司實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，搶占重組人血清白蛋白市場先發(fā)優(yōu)勢。

為保證稻谷原料供應(yīng)，降低成本，禾元生物選擇中國西部作為未來商業(yè)化的人血清白蛋白基因工程水稻種植基地。2024 年公司在中國西部的基因工程水稻種植面積已達 3,700 畝。同時啟動了全自動化稻谷烘干車間及倉儲系統(tǒng)的建設(shè)，預(yù)計 2025 年竣工投用。

......

聚集此次IPO，擬募35.02億元，主要用于產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)、新藥研發(fā)以及補充流動資金。公司表示，計劃通過發(fā)行上市，募集資金建設(shè)“植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)項目”，實現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，完成“從 1 到 100”的飛躍。最終實現(xiàn)“為全世界人民提供綠色、安全、可及、充足的生物醫(yī)藥產(chǎn)品”的社會使命。

不難發(fā)現(xiàn)，禾元生物已積累一定的研發(fā)實力、先發(fā)優(yōu)勢，并飽有發(fā)展信心、志在做大做強。長坡加厚雪未來可期。但同時，也被種種問題挑戰(zhàn)牽絆，IPO進程推進緩慢。

冰火交融中，公司正站在一個關(guān)鍵十字路口。如何化解積弊，展示更多確定性，禾元生物仍有諸多“關(guān)口”待越、仍在與時間賽跑。

本文為首財原創(chuàng)

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       原文標(biāo)題 : 排隊超兩年，禾元生物上市慢在哪里？