一項針對小鼠的新研究表明，在阿爾茨海默病中已知的充滿碎片的斑塊堆積之前，腦細胞在如何清除廢物方面已經(jīng)崩潰。

紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心6月2日消息

幾十年來，阿爾茨海默病研究領(lǐng)域一直認為，這種含有 β－淀粉樣蛋白的斑塊在細胞外形成，這是阿爾茨海默病中觀察到的腦損傷的關(guān)鍵的第一步。由紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院（NYU Grossman School of Medicine）和內(nèi)森·克萊恩研究所（Nathan Kline Institute）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項新研究［1］挑戰(zhàn)了這一觀點，即所謂的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說（amyloid cascade hypothesis）。

相反，最新的研究結(jié)果認為，阿爾茨海默病的神經(jīng)元損傷特征，在這些線狀淀粉樣蛋白斑塊完全形成并在大腦中聚集在一起之前就在細胞內(nèi)扎根。

該研究于 6 月 2 日作為封面文章在線發(fā)表在 《自然－神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上，研究人員在培養(yǎng)出患阿爾茨海默病的小鼠身上觀察到的功能障礙的根源，追蹤到了腦細胞的溶酶體。它們是每個細胞內(nèi)的小囊，充滿了酸性酶，參與日常的分解、清除和回收日常細胞反應(yīng)和疾病產(chǎn)生的代謝廢物。研究人員指出，當細胞自然死亡時，溶酶體也是分解和處理細胞自身部分的關(guān)鍵。

研究于2022年6月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：24．884）雜志上

作為研究的一部分，研究人員追蹤了當細胞在疾病中受傷時，完整的小鼠細胞溶酶體內(nèi)的酸活性下降的情況。NYU Langone 和 Nathan Kline Institute 開發(fā)的成像測試（用于跟蹤細胞廢物的清除）表明，某些腦細胞溶酶體在與充滿無法分解的廢物的所謂自噬泡融合時變大。這些自噬泡還含有早期形式的 β－淀粉樣蛋白。

結(jié)果，在受損最嚴重并注定要過早死亡的神經(jīng)元中，自噬泡以“花狀”模式聚集在一起，從細胞的外膜凸出并聚集在每個細胞的中心或細胞核周圍。β－淀粉樣蛋白的積累在細胞內(nèi)形成細絲，這是阿爾茨海默病的另一個標志。事實上，研究人員觀察到一些受損神經(jīng)元內(nèi)幾乎完全形成了斑塊。

如熒光顯微鏡所見，顯示了阿爾茨海默病小鼠神經(jīng)元中自噬泡的花狀結(jié)構(gòu)

“我們的研究結(jié)果首次將阿爾茨海默病中觀察到的神經(jīng)元損傷歸咎于腦細胞溶酶體內(nèi)的問題，其中 β－淀粉樣蛋白首先出現(xiàn)，”研究首席研究員 Ju－Hyun Lee 博士說。

Ju－Hyun Lee 博士

“以前，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說主要將阿爾茨海默病中觀察到的損害歸因于淀粉樣蛋白在腦細胞外積聚后發(fā)生的情況，而不是在之前和神經(jīng)元之內(nèi)的淀粉樣蛋白積聚，”紐約大學(xué)精神病學(xué)系和 NYU Langone 的研究助理教授 Lee 說，他也是 Nathan Kline Institute 的研究科學(xué)家。

“這一新證據(jù)改變了我們對阿爾茨海默病如何進展的基本理解，它也解釋了為什么這么多旨在去除淀粉樣蛋白斑塊的實驗性療法未能阻止疾病進展，因為在斑塊完全在細胞外形成之前，腦細胞已經(jīng)受損， ”研究高級研究員、醫(yī)學(xué)博士 Ralph Nixon 博士說。

“我們的研究表明，未來的治療應(yīng)該集中在逆轉(zhuǎn)溶酶體功能障礙和重新平衡大腦神經(jīng)元內(nèi)的酸水平，” NYU Langone 精神病學(xué)和細胞生物學(xué)系教授 Nixon 說，他也是 Nathan Kline Institute 失智癥研究中心主任。

Ralph Nixon 教授

研究人員表示，他們已經(jīng)在研究實驗療法來治療他們研究中觀察到的溶酶體問題。

NYU Langone 團隊最近的一項研究［2］發(fā)表在 4 月的《科學(xué)進展》（Science Advances）上，研究將導(dǎo)致細胞廢物處理問題的一個原因歸咎于一種名為早老素－1（ PSEN1 ）的基因。人們早就知道該基因會導(dǎo)致阿爾茨海默病，但它在引起疾病中的額外作用（通過溶酶體功能障礙）現(xiàn)在才變得清晰。

最近的研究于2022年4月29日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：14．136）雜志上

他們最近的研究還表明，可以通過恢復(fù)溶酶體中適當?shù)乃崴�平來逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病 PSEN1 小鼠模型中的神經(jīng)元損傷。

美國專利 9，265，735 涵蓋了這項工作，該專利涉及基于逆轉(zhuǎn)溶酶體脫酸（廢物堆積的根本原因）治療阿爾茨海默病的方法。專利的條款和條件正在根據(jù)衛(wèi)生系統(tǒng)的政策進行管理。

根據(jù)美國國家老齡化研究所的數(shù)據(jù)，超過 600 萬美國人（其中大多數(shù)年齡在 65 歲或以上）患有失智癥，這主要是由于阿爾茨海默病導(dǎo)致的思維、記憶和推理逐漸喪失。

創(chuàng)立于1831年的紐約大學(xué)

       原文標題 : 一項挑戰(zhàn)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的新研究