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前言

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種自我更新的多能干細(xì)胞，可調(diào)節(jié)參與抗腫瘤免疫的所有免疫細(xì)胞的表型和功能。MSCs調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞特性，影響巨噬細(xì)胞和CD4＋T輔助細(xì)胞中趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改變CD8＋T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并調(diào)節(jié)髓源性抑制細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞的產(chǎn)生和擴(kuò)增。

作為可塑性細(xì)胞，MSC根據(jù)鄰近腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子決定其表型和功能。根據(jù)其所暴露的腫瘤微環(huán)境，MSC可獲得促腫瘤和抗腫瘤表型，從而增強(qiáng)或抑制腫瘤生長(zhǎng)。由于其腫瘤歸巢特性，MSC及其外泌體可作為在腫瘤細(xì)胞中輸送抗腫瘤藥物的載體，降低腫瘤的生存能力和侵襲性。

因此更好地理解調(diào)節(jié)MSCs、免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互作用的信號(hào)通路將為MSCs在腫瘤免疫治療中的臨床應(yīng)用鋪平道路。

MSCs的抗腫瘤免疫抑制

一些證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)MSCs（CA－MSCs）和外源性給藥的MSCs通過以下方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)：（i）阻止幼稚T細(xì)胞的DC依賴性激活，（ii）誘導(dǎo)TAM的選擇性激活，（iii）調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞中細(xì)胞因子的產(chǎn)生；（iv）下調(diào)CTL和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性；（v）促進(jìn)Treg和MDSCs的生成和擴(kuò)增。

研究證明，CA－MSCs以旁分泌、IL－10和STAT－3依賴的方式抑制幼稚T細(xì)胞的DC依賴性激活。CA－MSC衍生的IL－10通過阻斷DC向同源T淋巴細(xì)胞提供半胱氨酸的能力，抑制DC誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖。此外，CA－MSC衍生的IL－10誘導(dǎo)DC中STAT－3的磷酸化，磷酸化的STAT－3抑制IFN－γ激活序列（GAS），該序列也是胱硫醚酶啟動(dòng)子序列。因此，DC衍生的半胱氨酸到T細(xì)胞受到抑制，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和活化減少，缺乏半胱氨酸也顯著減弱了T細(xì)胞中IFN－γ的產(chǎn)生。

MSCs、M1型和M2型巨噬細(xì)胞之間的相互作用對(duì)MSC依賴性調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展起著至關(guān)重要的作用。M1型巨噬細(xì)胞以TNF－α依賴的方式誘導(dǎo)MSCs產(chǎn)生免疫抑制MSC2表型。MSC2產(chǎn)生IL－6和COX－2的能力增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)TAMs產(chǎn)生抗炎和促腫瘤M2表型。M2 TAMs和MSC2產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞因子下調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng)，使細(xì)胞不受控制的增殖。

此外，M2型 TAM生成的抗炎腫瘤微環(huán)境對(duì)MSC依賴性抑制腫瘤浸潤(rùn)的CD8＋CTL至關(guān)重要。MSC2表達(dá)CD39和CD73外核苷酸酶，這些酶水解ATP和ADP，并在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生高水平的腺苷。腺苷通過與腺苷特異性受體A2A結(jié)合，對(duì)CD8＋CTL發(fā)揮免疫抑制作用。

除CTL外，CA－MSC還調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的表型、功能和細(xì)胞毒性特性，并且誘導(dǎo)MDSCs和Treg的產(chǎn)生和擴(kuò)增，從而減弱抗腫瘤免疫并支持腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展。

外源性MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用

在腫瘤微環(huán)境中，MSC不斷暴露于腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。盡管大量研究證明了MSC的促腫瘤潛能，但必須注意的是，MSC不是組成性免疫抑制細(xì)胞。

事實(shí)上，在抗腫瘤免疫方面，MSC是一把雙刃劍。作為可塑性細(xì)胞，MSC可能在其所暴露的生物因素的影響下具有不同表型和功能。MSCs可能獲得促炎（MSC1）和抗炎（MSC2）表型，這取決于炎癥細(xì)胞因子、TNF－α和IFN－γ的局部組織濃度。

當(dāng)MSC植入低水平TNF－α和IFN－γ的組織時(shí)，它們獲得促炎性MSC1表型，分泌大量炎癥因子（IL－1β、IFN－α、IFN－β、TNF－α和IFN－γ），增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬能力以及CTL和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。相反，當(dāng)MSC暴露于高水平的炎性細(xì)胞因子（TNF－α和IFN－γ）時(shí)，他們獲得免疫抑制MSC2表型，其特征是抗炎因子（TGF－β、IL－10、PGE2、NO、IDO、IL－1Ra）的產(chǎn)生增加，這些因子抑制炎癥免疫細(xì)胞的效應(yīng)器功能并減輕持續(xù)的炎癥。

與這些發(fā)現(xiàn)一致，觀察發(fā)現(xiàn)外源性給藥的MSC對(duì)腫瘤免疫和腫瘤進(jìn)展的影響取決于它們?cè)诤闪鰟?dòng)物中的接種時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤生長(zhǎng)的初始階段移植的MSC具有腫瘤抑制作用，而在黑色素瘤發(fā)展的進(jìn)展階段注射的MSC抑制抗腫瘤免疫并增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展。由于在腫瘤誘導(dǎo)后24小時(shí)在荷瘤小鼠的血漿樣本中檢測(cè)到低水平的炎性細(xì)胞因子，并且這些炎性細(xì)胞因子的濃度在腫瘤進(jìn)展過程中增加，可以想象在黑色素瘤發(fā)展的初始階段注射的MSC因低炎性環(huán)境而獲得抗腫瘤MSC1表型，而在黑色素瘤進(jìn)展階段由于炎性的增加，而獲得免疫抑制和促瘤的MSC2表型。

MSCs在腫瘤免疫治療中的潛在應(yīng)用

MSC不表達(dá)MHC II類分子，因此可以移植到MHC不匹配的受者中。此外，MSC表達(dá)多種趨化因子受體，注射后遷移至腫瘤組織，參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，一些臨床研究評(píng)估了MSC的抗腫瘤特性。

由于其低免疫原性和腫瘤歸巢特性，MSC被探索用作遞送雙特異性T細(xì)胞接合器的載體，從而實(shí)現(xiàn)特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞消除。Szoor及其同事使用表達(dá)GPC3／CD3的雙特異抗體的MSC，將GPC3／CD3 的T細(xì)胞接合器導(dǎo)向表達(dá)GPC3的癌細(xì)胞。GPC3＋腫瘤細(xì)胞、表達(dá)GPC3／CD3的MSCs和T淋巴細(xì)胞的共培養(yǎng)導(dǎo)致GPC3特異性CD4＋T細(xì)胞中IFN－γ的產(chǎn)生增加，GPC3特異性CTL的激活和擴(kuò)增，從而產(chǎn)生對(duì)表達(dá)GPC3的惡性細(xì)胞的有效殺傷。在體內(nèi)也觀察到類似的發(fā)現(xiàn)，這些證明了MSCs在肝細(xì)胞癌免疫治療中的治療潛力。另一方面，低劑量紫外線輻射和X射線輻射在MSC中可以產(chǎn)生抗腫瘤MSC1表型，因此可用于MSC治療。

此外，一些證據(jù)表明，MSC衍生的細(xì)胞外囊泡（MSC EV）含有MSC來源的抗腫瘤miRNAs，可以作為基于MSC的腫瘤免疫治療的潛在治療方法。由于脂質(zhì)包膜，MSC EV容易繞過所有生物屏障，并將內(nèi)容物直接輸送到靶細(xì)胞。因此，MSC EV可以將MSC來源的抗腫瘤miRNA直接輸送到腫瘤細(xì)胞中，從而改變其生存能力、增殖率和侵襲性特征。

由于MSC對(duì)腫瘤組織的高度親和力以及對(duì)大多數(shù)化療藥物的耐藥性增加，MSC已被探索作為抗癌藥物的靶向遞送劑。在接受含有抗癌藥物紫杉醇（PTX）的MSC的荷黑色素瘤動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移數(shù)量減少。Layek及其同事證明了負(fù)載PTX的納米和糖類工程MSC增強(qiáng)了抗小鼠卵巢癌的抗腫瘤特性。

作為載體，與其他藥物相比，MSC具有許多優(yōu)勢(shì)�？鼓[瘤藥物負(fù)載的MSC直接在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤部位釋放化療藥物，而不影響鄰近組織。因此，與接受化療治療的荷瘤動(dòng)物相比，接受載藥MSC的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的副作用減少，半衰期延長(zhǎng)，抗腫瘤效果更好。

小結(jié)

MSC作為一種可塑性細(xì)胞，根據(jù)鄰近腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子決定其表型和功能。在抗腫瘤免疫方面，表現(xiàn)出雙面特性。

然而，由于其低免疫原性和腫瘤歸巢特性，其在抗腫瘤免疫方面表現(xiàn)出一定的應(yīng)用潛力。表達(dá)雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器以及產(chǎn)生抗腫瘤性miRNA的基因工程MSC可作為腫瘤免疫治療的新療法。隨著對(duì)MSC在抗腫瘤免疫方面的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，期待MSC可以在治療癌癥的應(yīng)用方面發(fā)揮更大的作用。

參考文獻(xiàn)：

1．MesenchymalStem Cell： A Friend or Foe in Anti－Tumor Immunity． Int J Mol Sci． 2021 Nov18；22（22）：12429．

       原文標(biāo)題 : 是敵是友？腫瘤免疫中的間充質(zhì)干細(xì)胞