一項(xiàng)突破性基因發(fā)現(xiàn)為揭示為什么有些人會(huì)經(jīng)歷早發(fā)性神經(jīng)退行性疾病提供了新線索。

西安大略大學(xué)11月29日消息

這項(xiàng)研究由加拿大西安大略大學(xué)(University of Western Ontario,UWO)舒立克醫(yī)學(xué)與牙科學(xué)院(Schulich School of Medicine & Dentistry)O 'Donoghue 實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo),該研究關(guān)注基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤上,這讓研究人員更好地了解影響疾病的遺傳因素。研究[1]于近日發(fā)表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)雜志上。

研究于2021年11月18日發(fā)表在《Nucleic Acids Research》(最新影響因子:16．971)雜志上

加拿大化學(xué)生物學(xué)研究主席 Patrick O 'Donoghue 和他的團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸  (tRNA) 的突變,tRNA 是閱讀遺傳藍(lán)圖所必需的分子,而遺傳藍(lán)圖是構(gòu)成人體關(guān)鍵蛋白質(zhì)的基石。

Patrick O 'Donoghue 博士

該實(shí)驗(yàn)室在此前的一項(xiàng)研究[2]中發(fā)現(xiàn),人類出生時(shí)的平均基因構(gòu)成中有 60-80 個(gè) tRNA 突變,這是該研究領(lǐng)域的一個(gè)重大飛躍。此前,世界各地的科學(xué)家認(rèn)為,人類中只存在 1-2 個(gè) tRNA 突變。

此前的研究于2019年11月1日發(fā)表在《Genetics》(最新影響因子:4．562)雜志上

當(dāng) tRNA 中出現(xiàn)突變或變異時(shí),藍(lán)圖會(huì)被誤讀,從而引發(fā)細(xì)胞中蛋白質(zhì)生產(chǎn)的錯(cuò)誤。這些錯(cuò)誤或誤譯表明與疾病有關(guān)。

負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的大部分實(shí)驗(yàn)工作的博士生 Jeremy Lant 解釋說(shuō):“如果我們能夠理解疾病背后的分子機(jī)制,我們就為找到減輕損傷或預(yù)防疾病的治療方法鋪平了道路。我們的最終目標(biāo)是為真實(shí)的人產(chǎn)生臨床影響�！�

這項(xiàng)研究有可能揭示帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)等多種神經(jīng)退行性疾病的遺傳原因,并更好地確定影響發(fā)病年齡和亨廷頓病等疾病嚴(yán)重程度的因素。

這些發(fā)現(xiàn)也可以為其他威脅生命的疾病如癌癥的病因提供啟示。

“我們才剛剛開(kāi)始破譯誤譯的 tRNA 是如何導(dǎo)致人類疾病的,”該項(xiàng)目的聯(lián)合研究員、亨廷頓病模型專家 Martin Duennwald 說(shuō),“未來(lái),我們需要開(kāi)發(fā)新的研究工具,以解開(kāi)疾病中 tRNA 突變對(duì)蛋白質(zhì)聚集的機(jī)制�！�

tRNA

為了發(fā)現(xiàn)幾十個(gè)以前不為人知的 tRNA 變異,O 'Donoghue 實(shí)驗(yàn)室之前與其他西方研究小組合作,對(duì) 80 個(gè)個(gè)體基因組中的所有 610 個(gè) tRNA 進(jìn)行了基因測(cè)序。

在這項(xiàng)新研究中,研究小組專注于特定的 tRNA 突變,研究這些變異如何影響亨廷頓舞蹈病的進(jìn)展。亨廷頓舞蹈病是一種神經(jīng)退行性疾病,其特征是大腦中的神經(jīng)細(xì)胞崩潰。它會(huì)導(dǎo)致行動(dòng)困難、語(yǔ)言障礙和精神障礙。

雖然亨廷頓舞蹈病有可識(shí)別的遺傳原因,但沒(méi)有已知的早期發(fā)病或疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子。

在健康的身體里,細(xì)胞在制造蛋白質(zhì)和分解蛋白質(zhì)之間保持著有效的平衡。但當(dāng)受亨廷頓舞蹈病影響的細(xì)胞具有 O 'Donoghue 團(tuán)隊(duì)正在研究的特定 tRNA 變異時(shí),這些細(xì)胞清除不需要的蛋白質(zhì)的速度會(huì)變慢。

這種滯后時(shí)間會(huì)導(dǎo)致大量無(wú)法分解的致病蛋白質(zhì)的形成。

對(duì)于有亨廷頓舞蹈病基因風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體,tRNA 變異可能改變發(fā)病年齡或預(yù)示更嚴(yán)重的疾病。

這種特殊的變異在大約2%的普通人群中發(fā)現(xiàn),可能影響全球超過(guò)1億人。

在1．8%的人群中發(fā)現(xiàn)的一種人類 tRNASer 變體指導(dǎo)絲氨酸的錯(cuò)誤結(jié)合,并抑制蛋白質(zhì)的合成。在亨廷頓病的模型中,錯(cuò)誤翻譯的細(xì)胞具有抗藥性,并且在聚谷氨酸聚合體的清除方面有缺陷

該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),具有特定 tRNA 變異的細(xì)胞對(duì)綜合應(yīng)激反應(yīng)抑制劑(ISRIB)具有抗性,ISRIB[3]是一種可能將神經(jīng)退行性疾病的有害影響降到最低的化合物——這一發(fā)現(xiàn)對(duì)患者的治療方案具有指導(dǎo)意義。

O 'Donoghue 實(shí)驗(yàn)室的重大發(fā)現(xiàn)可以應(yīng)用到無(wú)數(shù)其他科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,有可能對(duì)神經(jīng)退行性變領(lǐng)域的病人護(hù)理產(chǎn)生巨大影響。

“這一知識(shí)將允許臨床醫(yī)生為 tRNA 變異和神經(jīng)退行性疾病患者尋求精確的治療方案,” O’donoghue 說(shuō)。

參考文獻(xiàn)

Source:University of Western Ontario

Researchers get down to the molecules of disease occurrence

References:

[1]．Jeremy T Lant, Rashmi Kiri, Martin L Duennwald, Patrick O’Donoghue, Formation and persistence of polyglutamine aggregates in mistranslating cells, Nucleic Acids Research, Volume 49, Issue 20, 18 November 2021, Pages 11883–11899, https://doi．org/10．1093/nar/gkab898

[2]． Matthew D Berg, Yanrui Zhu, Julie Genereaux, Bianca Y Ruiz, Ricard A Rodriguez-Mias, Tyler Allan, Alexander Bahcheli, Judit Villén, Christopher J Brandl, Modulating Mistranslation Potential of tRNASer in Saccharomyces cerevisiae, Genetics, Volume 213, Issue 3, 1 November 2019, Pages 849–863, https://doi．org/10．1534/genetics．119．302525

[3]． Krukowski K, Nolan A, Frias ES, Boone M, Ureta G, Grue K, Paladini MS, Elizarraras E, Delgado L, Bernales S, Walter P, Rosi S． Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice． Elife． 2020 Dec 1;9:e62048． doi: 10．7554/eLife．62048． Epub ahead of print． PMID: 33258451．

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