前言

趨化因子是負責免疫細胞運輸和淋巴組織發(fā)育的細胞因子亞家族。目前,據報道有50種不同的趨化因子,根據其主要蛋白質結構的前兩個半胱氨酸(C)殘基的位置,可分為四大類,即C、CC、CXC和CX3C趨化因子。

每個免疫細胞亞群都有不同的趨化因子受體表達模式,這使得它們對趨化因子有不同的反應,并根據每個環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中,它們在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關鍵作用,從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征,通常朝向促腫瘤形成狀態(tài)。此外,趨化因子可以直接靶向腫瘤微環(huán)境中的非免疫細胞,包括腫瘤細胞、基質細胞和血管內皮細胞。因此,趨化因子參與多種癌癥發(fā)展過程,如血管生成、轉移、癌細胞增殖、干性和侵襲性,是疾病進展的關鍵決定因素,對患者預后和治療反應有很大影響。

因此,了解實體瘤的趨化環(huán)境、免疫細胞和腫瘤細胞中的趨化因子受體表達以及識別調節(jié)免疫細胞募集到TME中的趨化因子對于改進當前的免疫治療干預措施至關重要。

免疫逃避和免疫抑制細胞的募集

趨化因子在引導免疫細胞遷移中起著至關重要的作用,而免疫細胞遷移是啟動和傳遞有效的抗腫瘤免疫反應所必需的。TME中的趨化因子分泌通常會發(fā)生改變,異常的趨化因子分布可促進免疫抑制的促腫瘤細胞(即Treg細胞、MDSC和TAM)分化和浸潤到腫瘤中。

Treg細胞是CD4+T細胞的一個特殊亞群,其作用是抑制免疫反應,促進自身耐受,防止免疫反應加劇,從而維持體內平衡。在癌癥中,Treg滲入TME通常促進免疫耐受和腫瘤生長,抑制抗腫瘤T細胞的活性。Treg細胞的趨化因子受體CCR4的表達高于其他CD4+T細胞,其響應CCL22,一種由TAM和原發(fā)腫瘤細胞產生的趨化因子。除了CCR4外,Treg細胞還可以表達其他能夠介導其浸潤TME的趨化因子受體,如CCR5或CCR10,其配體CCL28存在于TME的缺氧區(qū)域。

巨噬細胞主要通過CCL2–CCR2信號通路招募到TME中。CCL2的腫瘤表達與許多腫瘤中TAM的數量相關,并且通常與患者預后不良相關。與Treg細胞一樣,TAM也可以抑制腫瘤相關抗原(TAA)特異性CD8+T細胞活化。

髓源性抑制細胞(MDSC)是具有免疫抑制特性的髓系細胞的異質群體,包括單核細胞和粒細胞。與TAM非常相似,它們也可以通過CCL2–CCR2信號被招募到TEM中。盡管CCR2–CCL2軸似乎是TAM和MDSC募集的主要驅動因素,但其他趨化因子也被證明參與了這一過程。CCL5表達的增加與乳腺癌中TAM浸潤和疾病進展的增加相關,而表達CCR5的MDSC已被證明具有更強的免疫抑制作用。此外,誘導單核細胞向腫瘤募集的其他趨化因子還有CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。

漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)是一種罕見的免疫細胞,也能抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤和基質細胞產生CXCL12,它是趨化因子受體CXCR4的配體,由pDCs表達。因此,CXCL12是pDC進入TME的關鍵分子。此外,CXCL12還對pDC發(fā)揮保護作用,防止其發(fā)生凋亡,延長其免疫抑制作用。

腫瘤生長與進展

一些研究表明,趨化因子信號系統(tǒng)通過不同的機制參與腫瘤生長和進展。癌細胞表達的趨化因子受體與腫瘤相關成纖維細胞、腫瘤細胞和TME浸潤性免疫細胞分泌的各自配體之間的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信號通路,導致癌細胞增殖。腫瘤細胞上趨化因子受體的病理性過度表達和TME中趨化因子配體的分泌可加劇這些效應。此外,趨化因子可以通過在腫瘤細胞中產生促凋亡和抗凋亡蛋白之間的失衡,例如下調Bcl-2表達或抑制caspase-3和caspase-9激活來維持癌細胞存活,從而避免腫瘤細胞凋亡。

某些免疫細胞的趨化因子募集也有助于腫瘤的發(fā)生。分泌IL-22的T輔助細胞(TH22)是TME中常見的免疫細胞亞群,已被證明通過多種途徑支持腫瘤發(fā)生,特別是在結腸癌中。它們表達趨化因子受體CCR6,并向TME中存在的配體CCL20遷移,在那里它們能夠通過細胞因子表達增加腫瘤細胞的干性和致瘤潛能。

血管生成

趨化因子及其各自的受體被認為是腫瘤血管系統(tǒng)的關鍵調節(jié)因子,在腫瘤血管生成中具有雙重作用。

根據N端是否存在ELR(Glu-Leu-Arg)基序,CXC趨化因子可分為兩類:ELR+趨化因子和ELR?趨化因子。通過激活CXCR1和CXCR2發(fā)揮作用的ELR+CXC趨化因子,包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8,具有血管生成作用。相反,ELR?CXC趨化因子,如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被認為是血管生成抑制劑。

趨化因子可以通過直接與內皮細胞上的趨化因子受體相互作用作為腫瘤血管生成介質,從而改善遷移和增殖以及內皮細胞存活。此外,趨化因子還可能通過促進TME中產生血管生成因子的白細胞的募集間接發(fā)揮作用,從而增強血管生成。

趨化因子還可以與其他血管生成促進劑協(xié)同作用,如血管內皮生長因子(VEGF)。CXCL8和CXCL12誘導的VEGF表達上調導致正反饋效應,其中VEGF進一步刺激血管生成趨化因子的產生。

另一方面,趨化因子還具有抑制腫瘤血管生成和內皮細胞增殖的活性。例如,CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趨化因子,包括抑制由成纖維細胞生長因子和VEGF誘導的血管生成以及阻止內皮細胞趨化性和增殖。此外,CXCL9、CXCL10和CXCL11與表達CXCR3的免疫細胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的細胞。

促進轉移

大量研究證實了趨化因子系統(tǒng)在腫瘤轉移中的關鍵作用。據報道,癌細胞上的趨化因子受體表達可以確定其轉移的部位。這些轉移部位產生的特異性趨化因子可以促進循環(huán)癌細胞遷移到“轉移前生態(tài)位”,這為轉移細胞的生長提供了有利的環(huán)境。

多種趨化因子和趨化因子受體與轉移有關,CXCL12/CXCR4軸代表了這一現象的關鍵因素,在不同的腫瘤中已證實其參與腫瘤轉移。參與癌癥轉移的其他趨化因子的例子有CCR7,它通過與轉移部位分泌的CCL19和CCL21配體相互作用,介導癌細胞向淋巴器官的遷移;CCL28是CCR3/CCR10的配體,與乳腺癌生長和轉移擴散相關;CCR10/CCL27信號支持轉移擴散期間黑色素瘤細胞的粘附和存活,CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨轉移。

小結

趨化因子是一大類協(xié)調免疫細胞運輸的趨向性的細胞因子。在癌癥中,它們參與多種癌癥發(fā)生和發(fā)展過程,并且在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關鍵作用,從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征。因此,鑒于趨化因子在腫瘤免疫反應和腫瘤生物學中發(fā)揮著的多方面作用,趨化因子網絡已成為潛在的免疫治療靶點。

參考文獻:

1．Tumor-Derived Exosomes: Hidden Players inPD-1/PD-L1 Resistance． Cancers (Basel)． 2021 Sep; 13(18): 4537．