一種整合分析方法揭示了阿爾茨海默病風(fēng)險基因及干預(yù)靶點，這種整合型研究范式為復(fù)雜疾病的機制解析和藥物開發(fā)提供了全新范式。

貝勒醫(yī)學(xué)院

4月17日

發(fā)表于《美國人類遺傳學(xué)雜志》（American Journal of Human Genetics）的一項研究，由貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine，BCM）與德州兒童醫(yī)院（Texas Children’s Hospital）簡和丹·鄧肯神經(jīng)學(xué)研究所（Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ，Duncan NRI）的研究團隊完成，該研究不僅回應(yīng)了迫切識別阿爾茨海默病（AD）風(fēng)險與抗性因素的重大需求，更為探索潛在生物標志物及治療靶點開辟了新路徑。

研究于2025年4月10日發(fā)表在《American Journal of Human Genetics》（最新影響因子：8.1）雜志上

研究人員創(chuàng)新性地結(jié)合計算生物學(xué)與功能驗證方法，不僅發(fā)現(xiàn)特定基因變異可預(yù)示人類 AD 風(fēng)險升高及 AD 果蠅模型的行為缺陷，更證實逆轉(zhuǎn)這些基因改變能在活體生物中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。"盡管全球已有超過 5,000 萬 AD 患者，且多年研究已積累大量認知，但該病的病因機制仍未完全闡明，也沒有有效的治療方法，"貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)教授、Duncan NRI 高通量行為篩選中心主任 Juan Botas 博士強調(diào)。

盡管既往全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies，GWAS）已發(fā)現(xiàn)數(shù)百個潛在相關(guān)基因，但亟需區(qū)分真正致病的"風(fēng)險基因"與無關(guān)的"旁觀者基因"。共同第一作者、Botas 實驗室博士生 Morgan C. Stephens 解釋道："我們首先整合已發(fā)表的基因組數(shù)據(jù)，運用多組學(xué)計算模型篩選出可能參與 AD 進程的候選基因，隨后在實驗室進行功能驗證。"

研究團隊系統(tǒng)性地對計算分析篩選出的 AD 候選基因進行功能干預(yù)，并在活體模型中評估其對神經(jīng)元功能障礙及 AD 特征性病理改變（如神經(jīng)病理損傷、tau蛋白聚集）的調(diào)控作用。"我們利用 AD 果蠅模型，檢測這些基因變異是否驅(qū)動神經(jīng)元功能障礙并導(dǎo)致運動缺陷。更重要的是，我們進一步驗證逆轉(zhuǎn)這些基因活性是否可改善果蠅的運動障礙及細胞內(nèi)的 tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白沉積，" Botas 教授說明。

計算分析最終鎖定 123 個 AD 風(fēng)險候選基因。團隊證實其中多數(shù)基因在 AD 患者腦組織中表達異常，且與神經(jīng)元內(nèi) tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白聚集呈顯著相關(guān)。針對 60 個可在果蠅模型中研究的候選基因進行功能驗證，發(fā)現(xiàn) 46 個基因在至少一種果蠅模型中表現(xiàn)出神經(jīng)元功能調(diào)控作用，其中 18 個基因的表達改變可預(yù)測人類 AD 風(fēng)險升高。

關(guān)鍵突破在于，逆轉(zhuǎn)這 18 個基因中的 11 個，可顯著保護果蠅神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。Stephens 指出："功能驗證結(jié)果中，MTCH2 基因表現(xiàn)尤為突出。該基因在 AD 患者腦組織中表達下調(diào)，降低果蠅 MTCH2 功能會加重運動障礙。令人振奮的是，恢復(fù)果蠅 MTCH2 表達不僅能改善運動功能，還能減少人類神經(jīng)祖細胞中的 tau 蛋白聚集。"

Botas 教授總結(jié)道："我們的發(fā)現(xiàn)支持將 MTCH2 作為治療靶點進行深入研究，并凸顯了計算-實驗聯(lián)合策略在解析 AD 等神經(jīng)退行性疾病核心遺傳機制中的獨特價值。這種整合型研究范式為復(fù)雜疾病的機制解析和藥物開發(fā)提供了全新范式。"

創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學(xué)院

參考文獻

Source：Baylor College of Medicine

Integrative approach reveals promising candidates for Alzheimer’s disease risk factors or targets for therapeutic intervention

Reference：

Stephens MC, Li J, Mair M, Moore J, Zhu K, Tarkunde A, Amoh B, Perez AM, Bhakare A, Guo F, Shulman JM, Al-Ramahi I, Botas J. Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 2025 Apr 7:S0002-9297(25)00111-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012. Epub ahead of print. PMID: 40215969.

       原文標題 : 整合分析方法揭示阿爾茨海默病風(fēng)險基因及干預(yù)靶點取得突破