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引言：靶向治療的黃金時代

自身免疫性疾�。ㄈ玢y屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）以免疫系統(tǒng)失調(diào)為特征，全球患者群體龐大且治療需求迫切。在過去的25年里，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號來靶向免疫系統(tǒng)一直是自身免疫性疾病治療創(chuàng)新的基石，例如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗等腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的成功，它們已成為多種適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。隨著白細(xì)胞介素（IL）抑制劑以及參與細(xì)胞因子受體下游信號傳導(dǎo)的激酶抑制劑（如Janus酪氨酸激酶）的成功，人們對細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的興趣進(jìn)一步擴(kuò)大。近年來IL-13、IL-31、IL-36和TYK2等新靶點的崛起，標(biāo)志著行業(yè)進(jìn)入精準(zhǔn)化與多樣化的新階段。

2022年全球TOP100暢銷藥合計實現(xiàn)了4868億美元的銷售收入，自免疾病領(lǐng)域已經(jīng)是僅次于腫瘤的第二大藥物市場。躋身TOP100榜單的自免產(chǎn)品共18款，總金額達(dá)861.7億美元。如今，自免領(lǐng)域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業(yè)績貢獻(xiàn)的主要來源。

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一、靶點全景掃描：2024年Top 15靶點與競爭格局

 根據(jù)2024年最新數(shù)據(jù)，自身免疫疾病領(lǐng)域進(jìn)入II/III期或已上市的藥物靶點中，TNF超家族成員、IL家族及下游激酶（JAK/TYK2）仍是核心方向，但新興靶點的崛起正在重塑行業(yè)版圖。

自2020年以來，已經(jīng)推出了四種治療自身免疫性疾病的first-in-class藥物，其中三種針對皮膚病適應(yīng)癥中的上皮屏障功能障礙和炎癥（IL-13、IL-31和IL-36抑制劑）。第四種也是在皮膚病學(xué)中，是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，它調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如IL-12和IL-23下游的信號傳導(dǎo)。

在分析的92個治療靶點中，正在研究的自身免疫性疾病藥物數(shù)量從2020年的131種增加到2024年的193種。最顯著的進(jìn)展發(fā)生在靶向TNF超家族成員而非TNFα的藥物上：雖然CD40/CD40配體軸是2020年III期的唯一靶點，但靶點包括OX40、TNF樣配體1A（TL1A）、核因子κβ受體激活劑（RANK）、B淋巴細(xì)胞刺激劑（BLyS）和B細(xì)胞活化因子（BAFF）的藥物在2024年均進(jìn)入III期試驗。

白細(xì)胞介素靶向藥物的創(chuàng)新包括藥理學(xué)的選擇性增強(qiáng)（如IL-17A/F抑制劑）、活性延長（如GSK的長效IL-5抑制劑depemokimab）和創(chuàng)新技術(shù)（如禮來的口服小分子靶向IL-17）。First-in-class的藥物包括靶向IL-4、IL-33和IL-18。靶向IL-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）引起了人們廣泛的興趣，因為它有可能用單一藥物抑制整個IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36；涉及銀屑病和哮喘）和toll樣受體。靶向胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）也引起了人們的關(guān)注，因為它解決了2型炎癥的上游驅(qū)動因素（IL-5、IL-4和IL-13）。

在免疫級聯(lián)的下游，參與銀屑病和克羅恩病的IL-12和IL-23途徑的TYK2抑制劑正在積極推進(jìn)，因為與JAK抑制劑相比，它們避免了對造血系統(tǒng)的影響。聯(lián)合策略，如共同靶向IL-17和TNF或雙激酶抑制劑（JAK1、2或3與TYK2、SYK或TEC），正在進(jìn)一步擴(kuò)大治療選擇。

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二、跨疾病影響：從皮膚病到系統(tǒng)性疾病的全線突破

自2020年以來，皮膚病學(xué)取得了最大的進(jìn)步，推出了幾種新型藥物。其中包括兩種IL-13抑制劑tralokinumab（Adtralza；LEO Pharma）和lebrikizumab（Ebglyss；Lilly）用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎；IL-17A/F選擇性抑制劑bimekizumab（Bimzelx；UCB）用于治療斑塊狀銀屑病，IL-31抑制劑nemolizumab（Nemluvio；Galderma）用于治療結(jié)節(jié)性癢疹，IL-36抑制劑spesolimab（Spevigo；Boehringer Ingelheim）用于治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病。還推出了用于銀屑病的選擇性TYK2抑制劑（Sotyktu；百時美施貴寶）和第一種用于脫發(fā)的JAK3/TEC抑制劑（Litfulo；輝瑞）。  

JAK抑制劑繼續(xù)擴(kuò)大其治療范圍，特別是在風(fēng)濕病適應(yīng)癥中，如強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。隨著選擇性JAK1抑制劑的使用越來越多，以及針對嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向療法的引入，胃腸道疾病也出現(xiàn)了創(chuàng)新。

呼吸系統(tǒng)疾病的進(jìn)展包括推出首個針對TSLP的藥物tezepelumab（Tezspire；阿斯利康/安進(jìn)）用于治療嚴(yán)重哮喘，以及首次批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺疾�。–OPD）的生物制劑dupilumab（Dupixent；賽諾菲）。

創(chuàng)新治療的最大競爭是針對2型炎癥性疾病，如特應(yīng)性皮炎、慢性癢疹、慢性蕁麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。IL-5、效應(yīng)細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）、警報素細(xì)胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是關(guān)鍵靶點。

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三、未來展望：精準(zhǔn)醫(yī)療與多維度創(chuàng)新自身免疫管線

預(yù)計在未來幾年將提供幾種first-in-calss的療法。在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，安進(jìn)的羅卡替尼和賽諾菲的氨利替尼是針對OX40/OX40L T細(xì)胞活化軸的新型藥物，有望解決IL-4和IL-13產(chǎn)生的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。預(yù)計慢性阻塞性肺病也將受益于一種新的治療類別，有兩種針對IL-33的競爭性候選藥物：itepekimab（賽諾菲）和雙重IL-33/IL-1受體樣1（ST2）抑制劑tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L軸可能會為系統(tǒng)性疾病引入新的治療替代方案，包括用于干燥綜合征的dazodalibep（安進(jìn)）和用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的dapirolizumab（Biogen/UCB）�？肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎可能受益于一種新的藥物類別，該藥物類別有三種針對TL1A的候選藥物：默克公司的tulisokibart和羅氏/Roivant的RVT-3101目前處于III期，賽諾菲/Teva的duvakitug正在進(jìn)入III期。 

制藥行業(yè)必須應(yīng)對治療策略中藥物定位的復(fù)雜挑戰(zhàn)，包括臨床研究中治療比較物的選擇、聯(lián)合療法和生物標(biāo)志物驅(qū)動的患者細(xì)分。藥物之間的區(qū)別將取決于作用機(jī)制和創(chuàng)新的藥物設(shè)計，例如提高靶點選擇性和耐受性，口服小分子和注射細(xì)胞因子抑制劑之間治療方案的便利性，特別是在考慮長效與短效藥物制劑的情況下。

目前，對于率先上市的藥物（針對TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點）、first-in-class的創(chuàng)新（如對IL-17、IL-23和JAK抑制劑的選擇性增強(qiáng)）和多適應(yīng)癥機(jī)會（如針對2型炎癥性疾病中的IL-4/13和IL-5抑制劑）的競爭加劇。這些進(jìn)展預(yù)示著治療自身免疫性疾病的新時代的到來。

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四、自身免疫疾病的全球和中國市場

經(jīng)統(tǒng)計，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩(wěn)定增長的趨勢。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球自身免疫疾病藥物市場預(yù)計將由2021年的1,277億美元，增長至2030年的1760億美元，復(fù)合年增長率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場規(guī)模為891億美元，預(yù)計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場的69.8%及80.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

鑒于中國龐大的患者群體及自身免疫疾病創(chuàng)新療法的進(jìn)步，中國自身免疫疾病藥物市場有望快速增長，由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，復(fù)合年增長率為15.2%，估計2030年將達(dá)到231億美元，2021年至2030年復(fù)合年增長率為25.5%。估計生物藥在中國自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

雖然中國的自免市場在快速增長，但潛力仍未完全發(fā)掘。一方面是由于中國自免藥物市場仍以傳統(tǒng)小分子為主導(dǎo)，而進(jìn)口自免新藥已進(jìn)入中國，但眾多的自免患者由于分布在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導(dǎo)致患者認(rèn)知程度不高，因此，該領(lǐng)域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

不過，隨著治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫(yī)生和患者所接受。而中國創(chuàng)新藥的崛起也將憑借價格優(yōu)勢覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類新生代人群更注重個人生活品質(zhì)的提高，對身體、形象的受損容忍度低，因此有更強(qiáng)的支付意愿。多種有利因素將促進(jìn)中國自免市場規(guī)模的快速增長。

-06-結(jié)語自身免疫疾病的藥物研發(fā)正經(jīng)歷從“廣譜抗炎”到“精準(zhǔn)調(diào)控”的范式轉(zhuǎn)變。未來十年，隨著疾病特異性機(jī)制解析、多組學(xué)技術(shù)及新型遞送系統(tǒng)的突破，我們將見證更多創(chuàng)新靶點被攻克，患者將迎來更安全、長效且個體化的治療方案。中國憑借龐大的患者基數(shù)、快速發(fā)展的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和政策支持，正在重塑全球市場格局。隨著IL-17抑制劑、JAK抑制劑等藥物的普及，更多人將實現(xiàn)"疾病控制"到"臨床治愈"的跨越。期待中國創(chuàng)新力量在自身免疫治療領(lǐng)域繼續(xù)書寫傳奇。

參考文獻(xiàn)：

1.The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol. 2023 Jun 15.

2. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 3

       原文標(biāo)題 : 自身免疫疾病的藥物靶點發(fā)展趨勢