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引言

癌癥不僅是遺傳變異的結(jié)果，其生存環(huán)境——腫瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性更是治療成敗的關(guān)鍵。其中，纖維炎癥反應(yīng)（Fibroinflammation）作為TME的核心特征，在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移與耐藥中扮演著“雙刃劍”角色。這一過(guò)程由成纖維細(xì)胞與先天免疫細(xì)胞協(xié)同驅(qū)動(dòng)，通過(guò)纖維化（ECM重塑）與慢性炎癥持續(xù)重塑腫瘤生態(tài)。理解纖維炎癥的作用機(jī)制，或?qū)�為攻克癌癥提供新突破口。

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一、腫瘤細(xì)胞如何“操控”纖維炎癥？

癌細(xì)胞內(nèi)在致癌和腫瘤抑制途徑通過(guò)驅(qū)動(dòng)調(diào)節(jié)TME纖維化和炎癥的異常細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生了一個(gè)有利于癌細(xì)胞存活、增殖和轉(zhuǎn)移的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。

1. 激活CAFs：腫瘤釋放TGF-β、IL-6等因子，刺激鄰近的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌更多膠原蛋白，導(dǎo)致ECM硬化，形成物理屏障限制藥物滲透。 

2. 招募免疫“叛軍”：癌細(xì)胞釋放CXCL12、VEGF等趨化因子，募集并極化巨噬細(xì)胞（TAMs）、中性粒細(xì)胞（TANs），使其分泌促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-10），進(jìn)一步加劇纖維炎癥。

3. “惡性循環(huán)”信號(hào)軸：CAFs與TAMs通過(guò)TGF-β、IL-6等通路相互激活，形成正反饋循環(huán)，推動(dòng)ECM異常沉積與免疫抑制。

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二、CAFs的異質(zhì)性

成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中最重要的細(xì)胞類型之一，它們?cè)谀[瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著多重作用。成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性表現(xiàn)在不同的亞型上，每種亞型在腫瘤微環(huán)境中扮演著不同的角色。例如，位于腫瘤邊緣的肌成纖維CAFs通過(guò)分泌LOX蛋白交聯(lián)膠原，形成致密基質(zhì)阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)；而腫瘤核心的iCAFs則通過(guò)IL-6等招募免疫抑制性髓系細(xì)胞，營(yíng)造“冷腫瘤”微環(huán)境。

1. 肌成纖維細(xì)胞（myCAFs）：這些細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中主要的成纖維細(xì)胞亞型，具有高度的增殖能力和產(chǎn)生ECM的能力。CAFs通過(guò)產(chǎn)生大量的膠原蛋白和其他ECM成分，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。此外，CAFs還能通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。

2.炎癥性成纖維細(xì)胞（iCAFs）：這些細(xì)胞主要通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-6和IL-1β，來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。iCAFs能夠招募免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.抗原呈遞成纖維細(xì)胞（apCAFs）：這些細(xì)胞具有一定的抗原呈遞能力，能夠激活T細(xì)胞，但它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中通常被抑制。apCAFs的存在可能表明腫瘤微環(huán)境中存在一定的免疫活性，但這種活性往往不足以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

4.腫瘤抑制性成纖維細(xì)胞：這些細(xì)胞具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的特性，通過(guò)產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子或抑制ECM的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而，這些細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的具體作用仍需進(jìn)一步研究。

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三、纖維炎癥如何“改寫(xiě)”腫瘤免疫狀態(tài)？

纖維炎癥反應(yīng)與腫瘤免疫狀態(tài)密切相關(guān)。一方面，纖維炎癥反應(yīng)通過(guò)產(chǎn)生大量的ECM成分，形成物理屏障，限制免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，纖維炎癥反應(yīng)還能夠通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的極化和功能，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。纖維炎癥通過(guò)以下機(jī)制將TME推向免疫抑制的深淵：

1. 物理屏障：ECM硬化形成“沙漠化”區(qū)域，阻止CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)（免疫排斥型腫瘤）。

2. 生化壓制：CAFs分泌CXCL12結(jié)合T細(xì)胞表面的CXCR4受體，將其“誘捕”在腫瘤外圍；TGF-β直接抑制T細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增。

3. 巨噬細(xì)胞極化：CAFs通過(guò)IL-34–CCL8軸驅(qū)使巨噬細(xì)胞向M2型（促修復(fù)表型）轉(zhuǎn)化，分泌IL-10、PD-L1等抑制免疫應(yīng)答。

4. 血管畸形：異常ECM導(dǎo)致血管滲漏，加劇腫瘤缺氧，進(jìn)而誘導(dǎo)VEGF過(guò)度分泌，形成功能失調(diào)的血管網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步限制免疫細(xì)胞運(yùn)輸。

在胰腺癌等“冷腫瘤”中，纖維炎癥主導(dǎo)的ECM信號(hào)與基質(zhì)硬度抑制免疫活性；而“熱腫瘤”（如部分黑色素瘤）雖存在T細(xì)胞浸潤(rùn)，但因CAFs大量表達(dá)PD-L2、FASL等，仍可能導(dǎo)致免疫治療無(wú)效。

-05-四、攻克纖維炎癥的破局之道

CAF在癌癥發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的促瘤作用使其成為抗癌治療的理想靶點(diǎn)。CAF導(dǎo)向的抗癌策略通�？煞譃榘邢駽AF的腫瘤促進(jìn)功能、下游效應(yīng)器和CAF激活表型的正�；�。

抗CAF治療主要集中在通過(guò)靶向特定表面標(biāo)記物去除CAF，例如成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）。以FAP+CAF為目標(biāo)的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)。進(jìn)一步的策略，如FAP-CAR-T細(xì)胞治療和FAP靶向溶瘤腺病毒促進(jìn)針對(duì)FAP+CAF的特異性免疫攻擊，上調(diào)促炎細(xì)胞因子，增加抗原呈遞、T細(xì)胞功能以及轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。

Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一種免疫細(xì)胞因子，包含針對(duì)FAP的抗體和對(duì)IL-2Rβγ具有偏向性親和力的IL-2變體。它被證明是一種有效的免疫細(xì)胞因子，在體外和體內(nèi)增強(qiáng)了基于T細(xì)胞和NK細(xì)胞的不同癌癥免疫療法的療效。

另一種策略是靶向CAF的下游效應(yīng)器和/或信號(hào)通路，包括CAF衍生的細(xì)胞因子和趨化因子。例如，針對(duì)IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信號(hào)通路的藥物已被FDA批準(zhǔn)用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和促血管生成因子，它們?cè)黾影┘?xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞毒性活性。

除IL-6外，靶向TGF-β信號(hào)的治療劑還可以干擾CAF的激活或減少CAF的數(shù)量，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)并具有抗腫瘤作用。Galunisertib是一種TGF-βRI激酶抑制劑，可特異性下調(diào)SMAD2的磷酸化，從而消除經(jīng)典途徑的激活。其已經(jīng)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌和胰腺癌患者進(jìn)行了研究。

此外，靶向CAF還可以將促腫瘤性CAF的激活狀態(tài)恢復(fù)為相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)或腫瘤抑制表型。維生素D治療可誘導(dǎo)基質(zhì)重編程，使CAF活化表型正�；�，抑制炎癥和纖維化，提高化療藥物的攝取和胰腺星狀細(xì)胞的存活率。

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結(jié)語(yǔ)

纖維炎癥反應(yīng)如同一張交織的網(wǎng)，連接著腫瘤進(jìn)展、免疫逃逸與治療耐藥。隨著對(duì)CAFs異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)互作的深入理解，靶向纖維炎癥的策略正從“粗放型”走向“精準(zhǔn)化”。未來(lái)，結(jié)合多組學(xué)技術(shù)、新型藥物遞送系統(tǒng)和跨學(xué)科合作，我們有望將“促癌微環(huán)境”轉(zhuǎn)化為“治療突破口”，讓更多患者受益于這場(chǎng)癌癥治療的變革。

參考資料：

1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166.

2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17.

       原文標(biāo)題 : 癌癥纖維炎癥反應(yīng)：腫瘤微環(huán)境的隱形推手