如果廢棄的 DNA 或 RNA 殘留在細(xì)胞中，可能會導(dǎo)致阿爾茨海默病和自身免疫性疾病等疾病。一項新研究描述了一種酶在清除這種廢物中所起的作用。

馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心

12月19日消息

如果我們不定期倒垃圾，我們的家就會變得令人不愉快，甚至對我們的健康構(gòu)成威脅。這同樣適用于我們的細(xì)胞：如果多余的蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)沒有被清除，細(xì)胞和最終整個有機體都會生病。

科學(xué)家懷疑阿爾茨海默病和導(dǎo)致細(xì)胞垃圾清除缺陷的突變之間存在聯(lián)系。更重要的是，對小鼠的試驗表明，抑制 DNA 和 RNA 的分解會引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫性疾病。

但是缺少具體的證據(jù)，“有很多研究表明人類是如何產(chǎn)生 DNA 和 RNA 形式的遺傳信息的。但是關(guān)于如何去除廢棄的 DNA 和 RNA 我們卻知之甚少，”馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心（Max Delbrück Center，MDC）的實驗室負(fù)責(zé)人 Oliver Daumke 教授說。

Oliver Daumke 教授

為了解決這個問題，他與德國基爾大學(xué)（Kiel University，CAU）的研究人員合作，更詳細(xì)地研究了細(xì)胞中的廢物清除。他們的工作集中在一種叫做 PLD3 的酶上，這種酶負(fù)責(zé)分解廢物。

研究人員首先通過晶體結(jié)構(gòu)分析來確定它的結(jié)構(gòu)。他們能夠識別出在分解 RNA 和 DNA 中起關(guān)鍵作用的特定片段。“這讓我們更好地了解廢物是如何被分解的，以及 PLD3 蛋白突變的病態(tài)影響，” Daumke 說。研究于近日發(fā)表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）雜志上。

研究于2023年11月22日發(fā)表在《Nucleic Acids Research》（最新影響因子：14.9）雜志上

PLD3基因突變會增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險

PLD3 屬于一個蛋白質(zhì)酶家族，通常分解人體細(xì)胞器（稱為溶酶體）中的細(xì)胞脂肪。在人類中，PLD3 由同名基因產(chǎn)生。基爾大學(xué)的 Markus Damme 教授說：“我們研究 PLD3 基因已經(jīng)有一段時間了，因為幾年前就清楚了該基因的突變可能與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。我們的工作以及其他研究人員的工作表明，PLD3 實際上分解 DNA 和 RNA，而不是脂肪，”他說。

“但還不清楚這是如何發(fā)生的，” Damme 小組的研究員兼論文的第一作者 Cedric Cappel 說，“所以我們決定更仔細(xì)地檢查蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，希望我們能夠了解它與阿爾茨海默病的聯(lián)系。” Cappel 制作了一些蛋白質(zhì)，并將其發(fā)送給 Yvette Roske 博士，Roske 博士是 Daumke 實驗室的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，也是論文的另一位主要作者。她成功地生產(chǎn)出 PLD3 的微小晶體。將晶體暴露在 X 射線下會產(chǎn)生衍射圖案，這使得重建蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)成為可能。Roske 隨后可以描繪出結(jié)合和不結(jié)合 RNA 的晶體結(jié)構(gòu)，并對其進行分析。“我們發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)中的兩種結(jié)合形成一種叫做二聚體的東西，” Roske 說，“在這個家族的其他酶中，我們還沒有看到這種情況。但是為什么蛋白質(zhì)會這樣做呢？這可能是因為蛋白質(zhì)只在一對中是穩(wěn)定的，” Cappel 說，“單獨來看，它很可能會被分解。”

PLD3 蛋白從短單鏈 DNA 中切割單個核酸構(gòu)件（A、T、G、C）。該過程發(fā)生在酶的催化活性中心內(nèi)，該中心由兩個結(jié)構(gòu)亞基組成

通過他們的工作，這兩個研究小組提供了第一個 DNA 和 RNA 被 PLD3 分解的結(jié)構(gòu)證據(jù)。“現(xiàn)在我們可以對反應(yīng)機制有一個粗略的了解，” Roske 說。研究人員還發(fā)現(xiàn)了該蛋白質(zhì)的兩個區(qū)域，這兩個區(qū)域可能是其功能的關(guān)鍵，并可能在阿爾茨海默病患者中發(fā)生了改變，這是一種可能的疾病機制的早期跡象。

“我們的研究提供了蛋白質(zhì)圖譜，” Cappel 說。PLD3 的未來研究可以使用該圖譜來回答一些問題，如哪些區(qū)域?qū)?PLD3 的功能至關(guān)重要，以及當(dāng)這些區(qū)域發(fā)生變化時會發(fā)生什么。研究人員希望這將導(dǎo)致更好地理解蛋白質(zhì)在某些疾病中的作用。這種知識有可能使采取糾正措施成為可能。

創(chuàng)立于1992年的馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心

創(chuàng)立于1665年的德國基爾大學(xué)

參考文獻

Source：Max Delbrück Center

Taking out the cellular trash

Reference：

Yvette Roske, et al. (2023): “Structural analysis of PLD3 reveals insights into the mechanism of lysosomal 5’-exonuclease-mediated nucleic acid degradation”, in Nucleic Acids Research, DOI: 10.1093/nar/gkad1114

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       原文標(biāo)題 : 清除細(xì)胞垃圾