前言 

阿爾茨海默�。ˋD）是一種異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的原因。AD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率不斷上升，在人口老齡化的背景下，預計到2050年，全球患有癡呆癥的成年人人數(shù)將增加兩倍以上，而目前仍然沒有任何有效的治愈方法。

在正在進行的AD臨床試驗中，識別和證明明確的AD治療方法仍然難以捉摸。潛在的靶點既多又不確定，包括aβ（斑塊、周圍原纖維/低聚物、單體和aβ修飾）、tau（纏結(jié)、低聚物、聚集、磷酸化、乙�；�），炎癥（小膠質(zhì)細胞、活化的星形膠質(zhì)細胞、補體）、神經(jīng)退行性變（蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、血管運輸機制、細胞因子）、載脂蛋白E和神經(jīng)血管單位。

目前AD試驗的另一個主要問題是參與者的病程已太遲，或根據(jù)疾病階段選擇不正確的靶點。此外，即使目前的試驗取得了成功，將疾病進展減緩25%至40%，數(shù)百萬患者和家庭仍將不得不忍受認知能力和日常功能的緩慢逐漸喪失。因此，最好在發(fā)生嚴重認知障礙之前進行干預。

AD研究領域的進展正在迅速提高我們早期干預的能力，最近發(fā)現(xiàn)了識別AD癥狀前階段與測量疾病改變程度的定量生物標志物，以及簡單快速篩查基于血液的生物標志物以識別高危個體。這使我們可以在出現(xiàn)疾病或損傷證據(jù)之前實施干預，或治療具有亞臨床表現(xiàn)的無癥狀個體。

基于aβ的預防治療

淀粉樣蛋白假說提出，淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）水解裂解產(chǎn)生的Aβ肽聚集體形成的淀粉樣蛋白斑塊是AD病理學的核心。Aβ42的水平或比率增加會誘導Aβ淀粉樣原纖維的形成，積聚的Aβ淀粉樣蛋白原纖維發(fā)展成淀粉樣斑塊，引起局部斑塊相關(guān)的神經(jīng)毒性，并隨后促進tau病理學的變化。寡聚物和原纖維被認為是毒性最強的形式，可能促進tau過度磷酸化、蛋白酶體和線粒體功能的破壞、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、突觸衰竭和神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，導致神經(jīng)元細胞死亡、神經(jīng)退行性變和認知障礙。Aβ積聚是導致隨后下游病理變化的第一個致病事件，是AD預防的重要靶點。

基于Aβ預防性治療AD的概念得到了DIAN-TU臨床試驗最新結(jié)果的支持，在該試驗中，gantenerumab（一種靶向聚集aβ的單克隆抗體）顯著減少腦淀粉樣蛋白沉積，對下游生物標志物有很強的影響。與安慰劑相比，接受gantenerumab治療的參與者顯示出CSF總tau和p-tau的顯著降低，并減緩了CSFNfL的增加。與有癥狀組相比，無癥狀組gantenerumab對斑塊減少以及tau病理和神經(jīng)元損傷下游生物標志物的影響似乎更大。這些發(fā)現(xiàn)表明，如果在最佳時間引入，去除淀粉樣蛋白斑塊可能是預防或減緩AD生物學進展的可行策略。

下表總結(jié)了正在進行和計劃中的Aβ預防試驗療法，這些療法目前正在臨床進行測試。

基于Tau的預防治療

NFT形式的高磷酸化、細胞內(nèi)不溶性tau是AD的病理標志。與淀粉樣蛋白斑塊、萎縮或葡萄糖代謝紊亂相比，大腦中的Tau病理與臨床狀態(tài)和癡呆的相關(guān)性要高得多。Tau聚集與認知癥狀的發(fā)作、進展和局灶性神經(jīng)癥狀（如記憶、視覺空間功能和語言）相關(guān)。正常形式的tau作為軸突重塑的調(diào)節(jié)因子受到積極調(diào)節(jié)和產(chǎn)生，細胞外tau的產(chǎn)生與淀粉樣斑塊的數(shù)量相關(guān)。重要的是，tau變化始于淀粉樣斑塊病理之后，即在癥狀發(fā)作前幾年，而可測量的聚集性tau病理學出現(xiàn)在癥狀發(fā)作時。這為在癥狀發(fā)作和tau纏結(jié)聚集生長之前干預tau提供了機會之窗。

隨著對tau病理學理解的最新進展，多種新型tau療法已進入早期臨床試驗階段。新型藥物包括針對不同表位和形式的tau的抗體，針對tau的遺傳治療（反義寡核苷酸、小干擾RNA和腺相關(guān)病毒載體），以及抑制或逆轉(zhuǎn)聚集的小分子。目前，大約有20多個針對tau的治療處于早期I-II期臨床試驗，其中大多數(shù)是針對可溶性或不溶性tau蛋白不同氨基酸序列的被動或主動免疫療法。

針對炎癥和小膠質(zhì)細胞的治療

神經(jīng)炎癥現(xiàn)在被認為是導致癥狀性AD的神經(jīng)退行性變過程中的一個突出特征。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活在AD病理反應的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的開始和惡化中起主要作用。盡管AD的經(jīng)典神經(jīng)病理學病變包括由Aβ組成的神經(jīng)炎斑塊和以tau過度磷酸化為特征的NFT的神經(jīng)內(nèi)積聚，但許多研究描述了斑塊附近存在活化的神經(jīng)膠質(zhì)細胞。Aβ和反應性神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的空間關(guān)系表明，神經(jīng)膠質(zhì)細胞被聚集的Aβ激活，在疾病早期觸發(fā)炎癥反應。這些慢性炎癥反應可能導致急性神經(jīng)元膜損傷、神經(jīng)毒性和疾病后期的神經(jīng)退行性變。

目前正在開發(fā)不同的策略，旨在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中的免疫細胞功能。許多研究探索了非甾體抗炎藥的使用，但這些化合物治療AD的臨床試驗大多令人失望。炎癥反應調(diào)節(jié)的其他有希望的候選者包括參與小膠質(zhì)細胞功能和炎癥的蛋白質(zhì)（例如TREM2、APOE、CD33、CR1、ABCA7和SHIP1）。最近TREM2變體被鑒定為遲發(fā)性AD（LOAD）的遺傳風險因素，TREM2似乎在小膠質(zhì)細胞募集、吞噬和aβ清除中發(fā)揮關(guān)鍵作用。幾份報告表明，TREM2缺乏導致小膠質(zhì)細胞活化減少，隨后斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細胞減少，這增加了局部aβ毒性和淀粉樣蛋白誘導的神經(jīng)營養(yǎng)不良。

針對載脂蛋白E的治療

APOE4是AD最常見的遺傳風險因素，多項研究指出APOE-4與AD病理學之間存在密切關(guān)系。相對于其它APOE亞型，APOE4攜帶者更可能提前幾年患上AD，并且具有劑量依賴性作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，APOE-4可能在大腦中產(chǎn)生毒性作用，通過阻斷APOE-4的表達，可為延緩或阻止AD的發(fā)展。

目前APOE靶向AD的治療包括：（1）調(diào)節(jié)APOE水平；（2） ApoE性質(zhì)或結(jié)構(gòu)的修飾；（3） 通過基因編輯重編程APOE功能和（4）通過APOE受體修飾、維持血管系統(tǒng)完整性和炎癥系統(tǒng)的間接治療方法。

預防治療中的聯(lián)合治療

聯(lián)合療法的使用已經(jīng)被證明在癌癥、自身免疫疾病、傳染性疾病等復雜疾病中獲得成功，其也可能增加AD治療開發(fā)成功的機率。這基于兩個假設：（1）基于機制的AD治療在突觸和神經(jīng)元受到實質(zhì)性損傷之前的無癥狀階段開始時將具有最佳益處；以及（2）一旦AD病理級聯(lián)開始，聯(lián)合針對AD病理的多個方面的治療將比僅針對單一異常因素的單一療法更有效。

Aβ仍然是AD治療的最重要靶點，基于Aβ的聯(lián)合治療可能包括解決導致聚集性Aβ-42沉積途徑中的不同節(jié)點，例如針對Aβ-42的單克隆抗體和β-分泌酶抑制劑。此外，聯(lián)合治療的另一種方法是針對兩種（或多種）致病途徑�？箃au藥物已經(jīng)在臨床試驗中，因此可以考慮將抗Aβ和抗tau療法相結(jié)合。具有不同作用機制的其他潛在療法組合可能包括治療神經(jīng)炎癥、載脂蛋白E、線粒體修飾物、自由基、自噬或破壞血腦屏障的藥物。

然而，盡管AD的復雜生物學機制表明，聯(lián)合治療可能比單一治療更有效地治療該疾病，但迄今為止，大多數(shù)AD試驗都只評估了基于一種機制的單一療法。因此，需要新的、更具創(chuàng)新性的研究設計，包括實施聯(lián)合試驗。

小結(jié)

AD是一種嚴重影響人類健康的多因素異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，目前還沒有能夠治愈的藥物，已獲得批準的藥物也只能減緩疾病的進展。因此，AD最好在發(fā)生嚴重認知障礙之前進行早期干預，AD預防試驗有潛力可能實現(xiàn)延遲或預防AD癡呆的治療目標。

此外，近年來，人們在成像和基因組工具的應用方面取得了重大進展，有助于識別精確分子途徑的潛在遺傳風險，用于病理生理過程的檢測技術(shù)也取得了顯著進展。這使得在各種AD的臨床試驗中開始納入了精準和個性化治療，例如包括無癥狀AD的抗淀粉樣蛋白研究、AD預防計劃和顯性遺傳AD網(wǎng)絡試驗，這些研究的重點是具有公認AD風險因素的患者，以及神經(jīng)成像和生物標記物，以幫助檢測AD發(fā)病。未來，個性化和精準醫(yī)學在AD預防治療中將可能產(chǎn)生新的治療手段，為患者帶來福音。

參考文獻：

1.Theinformed road map to prevention of Alzheimer Disease: A call to arms. MolNeurodegener.2021 Jul 21;16(1):49.

       原文標題 : 阿爾茨海默癥的預防治療