《自然-衰老》雜志上發(fā)表的一項新研究結(jié)果顯示,使用西地那非(偉哥)使患上阿爾茨海默病的可能性降低了 69%。

克利夫蘭診所12月6日消息

克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)領(lǐng)導的一項新的研究已經(jīng)確認西地那非(Sildenafil,俗稱偉哥),一種FDA批準的治療勃起功能障礙和肺動脈高壓(Ravatio)的藥物,是一種有希望的候選藥物,有助于預防和治療阿爾茨海默病。

根據(jù)發(fā)表在《自然-衰老》(Nature Aging)雜志上的研究結(jié)果,由克利夫蘭診所基因組醫(yī)學研究所的 Feixiong Cheng 博士領(lǐng)導的研究團隊,使用計算方法篩選和驗證了FDA批準的藥物作為治療阿爾茨海默病的潛在療法。通過對一個包含700多萬患者的數(shù)據(jù)庫進行大規(guī)模分析,他們確定西地那非(偉哥)與降低69%的阿爾茨海默病發(fā)病率有關(guān),這表明有必要對該藥物在阿爾茨海默病患者中的有效性進行后續(xù)臨床試驗測試。

研究于2021年12月6日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

“最近的研究表明,淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用對阿爾茨海默病的影響比兩者本身更大,”Cheng博士說,“因此,我們假設(shè)靶向淀粉樣蛋白和tau內(nèi)表型分子網(wǎng)絡(luò)交叉的藥物應該有最大的成功潛力。”

如果沒有有效的新療法,到2050年,阿爾茨海默病將影響1,380萬美國人,這凸顯了快速發(fā)展預防和治療策略的必要性。藥物再利用——將現(xiàn)有藥物用于新的治療目的——提供了一種實用的替代方法,以替代昂貴和耗時的傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)過程。

資助這項研究的美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的國家老齡化研究所(NIA)轉(zhuǎn)化生物信息學和藥物開發(fā)項目主任、醫(yī)學博士Jean Yuan說:"這篇論文是精準醫(yī)學研究領(lǐng)域不斷發(fā)展的一個例子,大數(shù)據(jù)是連接現(xiàn)有藥物和阿爾茨海默病這樣的復雜疾病的關(guān)鍵。這是我們正在支持的許多努力之一,以尋找用于其他疾病的現(xiàn)有藥物或可用的安全化合物,這些藥物將成為阿爾茨海默病臨床試驗的良好候選藥物。"

Cheng博士的團隊發(fā)現(xiàn),了解神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)的亞型(內(nèi)表型)可能有助于揭示常見的潛在機制,并有助于發(fā)現(xiàn)藥物再利用的可操作靶點。

Feixiong Cheng 博士

β-淀粉樣蛋白和tau蛋白在大腦中的積累導致淀粉樣蛋白斑塊和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)——這是與阿爾茨海默病相關(guān)的大腦變化的兩個標志。這些蛋白質(zhì)在大腦中的數(shù)量和位置可能有助于確定內(nèi)表型。然而,目前還沒有FDA批準的抗淀粉樣蛋白或抗tau小分子阿爾茨海默病的治療方法,在過去十年中,許多此類治療的臨床試驗都失敗了。

利用一個大型的基因圖譜網(wǎng)絡(luò),研究人員整合了遺傳和其他生物學數(shù)據(jù),以確定超過1,600種FDA批準的藥物中哪些可以有效治療阿爾茨海默病。他們指出,與只針對其中一種的藥物相比,同時針對淀粉樣蛋白和tau蛋白的藥物得分更高�！拔鞯啬欠且驯蛔C明在臨床前模型中顯著改善認知和記憶,是最佳的候選藥物,” Cheng 博士說。

該研究團隊利用了美國超過700萬人的大型索賠數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫,通過比較西地那非使用者與非使用者,來研究西地那非與阿爾茨海默病結(jié)果之間的關(guān)系。分析包括使用比較藥物的患者,這些藥物要么是正在進行的阿爾茨海默病臨床試驗(氯沙坦losartan或二甲雙胍metformin),要么是尚未報道的與阿爾茨海默病相關(guān)的藥物(地爾硫?diltiazem或格列美脲glimepiride)。

他們發(fā)現(xiàn),在6年的隨訪后,西地那非服藥者比非西地那非服藥者患阿爾茨海默病的可能性要低69%。具體來說,與氯沙坦相比,西地那非降低了55%的患病風險,與二甲雙胍相比降低了63%,與地爾硫?相比降低了65%,與格列美脲相比降低了64%。

“值得注意的是,我們發(fā)現(xiàn)西地那非的使用降低了患有冠狀動脈疾病、高血壓和2型糖尿病的人患阿爾茨海默病的可能性,所有這些都是與該疾病風險顯著相關(guān)的合并癥,以及那些沒有患病的人,” Cheng 博士補充說。

為了進一步探索西地那非對阿爾茨海默病的影響,研究人員利用干細胞開發(fā)了一個阿爾茨海默病患者的腦細胞模型。在模型中,他們發(fā)現(xiàn)西地那非促進了腦細胞的生長,并減少了tau蛋白的過度磷酸化(這是導致神經(jīng)纖維纏結(jié)的一個標志),這為西地那非如何影響疾病相關(guān)的大腦變化提供了生物學見解。

“因為我們的發(fā)現(xiàn)只是建立了西地那非使用和降低阿爾茨海默病發(fā)病率之間的聯(lián)系,我們現(xiàn)在正在計劃一個機械試驗和一個二期隨機臨床試驗,以測試因果關(guān)系,并確認西地那非對阿爾茨海默病患者的臨床效益,” Cheng 博士說,“我們還預計,我們的方法將被應用于其他神經(jīng)退行性疾病,包括帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS),以加速藥物的發(fā)現(xiàn)過程�！�

參考文獻

Source:Cleveland Clinic

Cleveland Clinic research identifies sildenafil as candidate drug for Alzheimer’s disease

Reference:

Fang, J．, Zhang, P．, Zhou, Y． et al． Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease． Nat Aging (2021)． https://doi．org/10．1038/s43587-021-00138-z

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