一項新研究表明，炎癥信使白細胞介素-12 助長了阿爾茨海默病。

馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學中心

3月17日

作為腦內(nèi)專職免疫細胞的小膠質(zhì)細胞，通常扮演著勤勉的守護者角色。它們清除微生物等入侵者，并掃除細胞碎片，包括阿爾茨海默病典型的淀粉樣斑塊。然而，隨著大腦衰老，小膠質(zhì)細胞群體呈現(xiàn)功能異質(zhì)性：部分細胞仍保持高效運作，另一些則逐漸喪失神經(jīng)保護功能，轉而開始分泌低水平的炎癥介質(zhì)。

其中一個信使是白細胞介素-12 （IL-12）。通過細致的分析，由柏林夏里特大學醫(yī)學院（Charité –Universitätsmedizin Berlin）神經(jīng)病理學系主任 Frank Heppner 教授和馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學中心（Max Delbrück Center，MDC）柏林醫(yī)學系統(tǒng)生物學研究所（Berlin Institute for Medical Systems Biology）主任 Nikolaus Rajewsky 教授領導的研究團隊，以及其他合作伙伴，已經(jīng)確定了 IL-12 可能如何觸發(fā)和加速阿爾茨海默病失智癥。他們的研究發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志上[1]，為新的聯(lián)合療法鋪平了道路。

研究于2025年3月15日發(fā)表在《Nature Aging》（最新影響因子：17.0）雜志上

“幾十年來，阿爾茨海默病的研究幾乎只關注于淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的沉積，而炎癥被認為是一種副作用，” Heppner 說，“直到最近我們才開始認識到炎癥過程可能是疾病進展的主要驅(qū)動因素。”

2012 年，Heppner 的實驗室在《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志上報告說，阻斷 IL-12 和 IL-23 顯著減少了小鼠阿爾茨海默病相關的大腦變化[2]。“但我們無法用標準技術揭示其潛在機制，” Heppner 解釋道。他推斷，單細胞分析可能會提供更有決定性的線索，所以他請求 Rajewsky 合作。

之前的研究于2012年11月25日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：58.7）雜志上

粘附纏結的腦細胞

在整個生命過程中，細胞根據(jù)它們的遺傳指令來對外界刺激做出反應。研究人員利用單細胞分析來觀察這一過程，在數(shù)千個單個細胞中同時重建被讀取和翻譯成蛋白質(zhì)的基因。

這些分析產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)集，現(xiàn)在可以在人工智能和機器學習的幫助下進行分析。然而，使用單細胞測序技術的一個主要挑戰(zhàn)是從組織樣本中分離單個細胞，而不損傷它們或引起意想不到的變化。

Rajewsky 解釋說：“在衰老的小鼠的大腦中，尤其是那些有阿爾茨海默病斑塊的小鼠，細胞粘在一起，纏結在一起，幾乎不可能把它們干凈地分開。”

他的團隊花了幾年時間完善一個變通方案。他們從腦組織中提取細胞核并分析每個細胞中的 RNA，而不是分離整個細胞。通過與公開的數(shù)據(jù)（如艾倫大腦圖譜）進行交叉引用，他們可以確保他們的方法提供了所有細胞群的代表性快照。

在目前的研究中，他們對超過 8 萬個細胞核的 RNA 進行了測序，并制定了專門的工作流程來處理數(shù)據(jù)。他們還重建了細胞之間的通訊。

“我們的團隊反復坐在一起，試圖解讀這些高度復雜的數(shù)據(jù)，” Rajewsky 說，“這種艱苦的早期優(yōu)化是至關重要的，如果沒有它，我們就無法檢測這些聯(lián)系。”

共培養(yǎng)體系由形成神經(jīng)纖維（粉色）的神經(jīng)元和用髓鞘（白色）包裹這些神經(jīng)纖維的少突膠質(zhì)細胞組成。細胞核被染成藍色

IL-12如何損害阿爾茨海默病的大腦

IL-12，以前主要因其在自身免疫性疾病如克羅恩病和類風濕性關節(jié)炎中的作用而為人所知，現(xiàn)在似乎在阿爾茨海默病的進展中起著關鍵作用。它會破壞兩種關鍵的腦細胞類型：成熟的少突膠質(zhì)細胞，通常會產(chǎn)生髓鞘——神經(jīng)纖維周圍的脂肪絕緣層，對快速信號傳遞至關重要；以及對認知和記憶特別重要的中間神經(jīng)元。IL-12 與中間神經(jīng)元結合導致它們死亡。

一個惡性循環(huán)開始了：隨著更多的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生 IL-12，更多的腦細胞受到損害。與此同時，保留功能的小膠質(zhì)細胞會因清除額外的細胞碎片而負擔過重，從而無法清除阿爾茨海默病斑塊。

為了驗證這一機制，研究人員在小鼠和人體組織中進行了測試。當 Heppner 的團隊在細胞培養(yǎng)和小鼠模型中阻斷 IL-12 時，他們可以阻止與疾病相關的變化。在哥廷根馬克斯·普朗克多學科科學研究所（Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences in Göttingen）拍攝的小鼠腦組織的電子顯微照片也顯示了髓鞘結構和神經(jīng)纖維密度如何隨著 IL-12 信號通路的存在或缺失而改變。

蘇黎世大學（University of Zurich）的質(zhì)譜分析（脂質(zhì)組學）證實，富含脂肪的絕緣層的成分發(fā)生了改變。對阿爾茨海默病患者尸檢組織的研究進一步證實了這一結果——疾病越嚴重，組織中 IL-12 的含量越高。人少突膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物對 IL-12 也非常敏感。

當白細胞介素-12被添加到細胞培養(yǎng)物中時，它導致神經(jīng)纖維（粉紅色）和少突膠質(zhì)細胞的顯著減少，從而導致髓磷脂（白色）的丟失

潛在聯(lián)合療法

“我們現(xiàn)在對這一機制有了非常詳細的了解，單細胞技術起到了關鍵的催化作用。唯一剩下的問題是哪種細胞類型的 IL-12 影響第一個少突膠質(zhì)細胞，中間神經(jīng)元，或兩者同時，” Heppner 說，他也是德國神經(jīng)退行性疾病研究中心（Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen，DZNE）神經(jīng)免疫學組組長。

這項研究具有即時臨床轉化潛力，鑒于市面上已存在多種 IL-12 阻斷藥物。研究人員希望臨床醫(yī)生在他們的發(fā)現(xiàn)的基礎上開展臨床試驗。“如果這些藥物被證明有效，將成為對抗阿爾茨海默病的新利器。該病并非單一成因，其病理機制中至少存在一條由免疫系統(tǒng)調(diào)控的通路（至少適用于部分患者）。減緩神經(jīng)變性需要聯(lián)合治療，” Heppner 強調(diào)。他補充說，“由于 IL-12 水平可通過血液或腦脊液檢測，這種干預策略或可在疾病早期階段即啟動。”

與此同時，柏林夏里特大學醫(yī)學院與馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學中心的團隊正在探索一種新的假設：大腦中的微塑料能否驅(qū)動小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生 IL-12？“小膠質(zhì)細胞可能很難處理微塑料，從而引發(fā)炎癥反應，” Rajewsky 說，“這可能揭示了環(huán)境因素和多發(fā)性疾病之間的聯(lián)系。”盡管這一假設尚未得到驗證，但雙方團隊均認為這是一個具有說服力和重要價值的研究方向。

創(chuàng)立于1992年的德國馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學中心

參考文獻

Source：Max Delbrück Center for Molecular Medicine

Inflammatory messenger fuels Alzheimer’s

References：

[1].Schneeberger, S., Kim, S.J., Geesdorf, M.N. et al. Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00816-2

[2]. vom Berg, J., Prokop, S., Miller, K. et al. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease–like pathology and cognitive decline. Nat Med 18, 1812–1819 (2012). https://doi.org/10.1038/nm.2965

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       原文標題 : 炎癥信使助長了阿爾茨海默病