圍剿藥王，條條大路通羅馬。

3月9日，同源康醫(yī)藥發(fā)布公告表示：第三代EGFR TKI TY-9591，在關鍵2期臨床中，頭對頭對比奧希替尼成功。

結果顯示，一線治療EGFR突變腦轉移NSCLC中，iORR達到預期目的，TY-9591對比奧希替尼顯示出統(tǒng)計學意義和臨床意義的明顯改善。

同源康醫(yī)藥表示喜大普奔，將在近期遞交TY-9591上市申請。

TY-9591引起市場關注的另一個焦點在于，其是一款氘代藥物，也就是用科學方法“山寨”的奧希替尼。

嚴格意義上來說，TY-9591是否能夠徹底戰(zhàn)勝奧希替尼還有待商榷。畢竟，這只是一個2期臨床，并且終點也只是含金量相對較低的iORR，而不是更嚴格的PFS或者金標準OS。

但是，由TY-9591的熱議，也引發(fā)出另一個層次的探討：氘代藥物，會不會是超越藥王的捷徑？

/ 01 / 超越藥王的捷徑

在創(chuàng)新藥研發(fā)領域，氘代藥物并不是新鮮事。

所謂氘代藥物，指的是藥物分子中，含有氘原子的藥物。這些藥物原本并不含有氘原子，而是氫原子。只不過，在后期的結構改造中，部分氫原子被氘原子替代。

氘是氫元素的同位素，相當于孿生兄弟。同位素之間的原子序數(shù)相同，在元素周期表上也是占有同一位置。大多數(shù)情況下，同位素的化學性質幾乎完全相同。這為“氘代氫”奠定了理論基礎。

但不同之處在于，氘含有額外的中子。因此，氘-碳化學鍵，比氫-碳化學鍵更穩(wěn)定。前者的穩(wěn)定性，通常是后者的6至9倍。

化學鍵更穩(wěn)定在藥物開發(fā)中是很大的優(yōu)勢，因為藥物代謝，通常涉及化學鍵的斷裂。利用氘代氫，自然成為了提高某些藥物代謝穩(wěn)定性、改善藥動學特性的備選策略。

再加上，氘是自然界中存在的一種穩(wěn)定同位素。每個人體內，都存在“氘”。一個成年人的身體中，含量大約是兩克氘。無放射性、安全可靠的特性，更是為其“移花接木”掃除了障礙。

實際上，早在1960年間，在藥物分子上某特定代謝部位用氘取代氫會影響其代謝的現(xiàn)象，便已被科學家所認識。

在實際應用中，“氘代氫”是創(chuàng)新的一種方式，也是規(guī)避專利的捷徑。

思路是，在已獲得臨床醫(yī)學驗證的藥物分子中，用氘原子代替氫原子，也算是一種創(chuàng)新。如果成功的話，就可以順利站在前人的肩膀上采摘果實。

同源康的TY-9591，就是這樣一種藥物。其通過用氘取代奧希替尼中的某些氫原子進行改良，以減少或減緩奧希替尼的分解。

根據(jù)同源康所說，這種改良能夠保留奧希替尼的優(yōu)勢，同時改變奧希替尼的代謝方式，可減少代謝物 TY-9591-D1（AZ5104）的形成。

臨床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）對表達EGFR但未發(fā)生突變的正常細胞具有更高的親和力，因此它是導致TY-9591和奧希替尼出現(xiàn)不良事件的主要原因。

通過減少TY-9591-D1的產生，TY-9591預計將比奧希替尼更安全，并且能夠以更高的劑量給藥，進而提高抗腫瘤療效以及血腦屏障的通過率。

看起來，通過改造之后，TY-9591有了超越前輩的理論基礎。

/ 02 / 革命還未成功

在同源康醫(yī)藥的最新公告中，TY-9591可謂大獲全勝。

首先，主要研究終點顱內客觀緩解率達到預期，TY-9591對比奧希替尼顯示出，統(tǒng)計學顯著意義和臨床意義的明顯改善。

其次，各個亞組也是結果喜人。在EGFR突變（19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉移病人中，根據(jù)iORR數(shù)據(jù)，TY-9591組均顯著優(yōu)于奧希替尼組。各個亞組（包括顱內病灶個數(shù)和ECOG評分等）療效分析，TY-9591組均顯示強陽性結果。

不過，同源康醫(yī)藥并未公布詳細數(shù)據(jù)，其表示將于近期在國際或國內臨床學術會議上公布。不過怎么說，這也讓外界看到了很好的苗頭。

也正因此，同源康醫(yī)藥早盤一度漲超40%。不過，隨后同源康醫(yī)藥股價持續(xù)回落，最終收漲至16.18%。其最新市值131億港幣，與擊敗奧希替尼的身份看起來并不符合。

畢竟，奧希替尼2024年全年銷售額達65.8億美元，仍處于高速增長之中（同比增長16%）。如果能夠擊敗奧希替尼這樣的藥王，顯然同源康醫(yī)藥當然這樣的市值，是不足以匹配其真是身價的。

當然，這也可以理解，市場對同源康醫(yī)藥仍有顧慮。正如上文所說，其一，這只是2期臨床，未來還需要開展更大規(guī)模的3期臨床，患者規(guī)模擴大后結果是否可持續(xù)，還是個未知數(shù)。

其二，目前只是在緩解率方面勝出。如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長患者生存期（OS）必然是核心目標。

由于研發(fā)技術的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長，實驗組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長。在這一背景下，替代終點由此而生。比如說無進展生存期、客觀緩解率、無病生存期等等。同源康醫(yī)藥也是在替代終點，iORR層面勝出。

但是，替代終點與金標準總生存期之間是難以畫上等號的，在腫瘤藥物領域響應率勝出，PFS甚至OS翻車的例子并不少見。所以，TY-9591還需要更進一步。

目前，TY-9591的3期臨床還在患者入組中，關注的也是含金量更高的PFS指標。能否真正PK掉奧希替尼，也需要時間才能給出答案。

/ 03 / 薛定諤的Better

氘代氫說起來容易，然而，真要開發(fā)出me better藥物卻極不易。

盡管理論上氘原子比氫原子優(yōu)勢明顯，但并不代表氘代藥物一定能成為me better。進行氘代后，有可能會發(fā)生代謝途徑的轉移，即通過全新的代謝途徑進行代謝，從而導致不能產生期望的氘代效應，反而會帶來潛在的毒副作用，得不償失。

對于未能證明更優(yōu)秀的藥物來說，處境將會相對尷尬。

由于氘代藥物與非氘代藥物分子作用機制一致，除非開展新適應癥臨床開發(fā)，否則很難在藥王已經確立領先優(yōu)勢的領域勝出。

即便依靠低價取勝，紅利期也非常有限。

由于工藝復雜及原料藥成本高等因素，氘代藥物的成本要顯著高于非氘代藥物。換句話說，原研藥專利到期后，氘代藥物在與仿制藥的競爭中，會處于劣勢地位。

本質上，大部分氘代藥物的紅利期，只存在于原研藥專利到期、后續(xù)新機制藥物上市之前，依靠低價策略爭奪原研藥的份額。

從這個角度來說，氘代氫是不是一個超越藥王的捷徑，還有待商榷。

一個反面例子是，澤璟制藥研發(fā)的創(chuàng)新藥多納非尼（氘代索拉非尼）獲批的同時，索拉非尼的仿制藥就已密集登場，甚至肝癌治療也早已經改朝換代，索拉非尼被替代，處境相對尷尬，一直被市場所詬病。

這也提醒著我們，即便是氘代藥物，最保守的方式，可能還是從底層創(chuàng)新產品做起。

       原文標題 : 奧希替尼被“氘”了一刀？