-01-前言

樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells, DC）是免疫系統(tǒng)的“哨兵”，負(fù)責(zé)識(shí)別病原體或腫瘤抗原，并將其呈遞給T細(xì)胞，從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。尤其在癌癥免疫治療中，DC的功能狀態(tài)直接決定了抗腫瘤免疫的成敗：未成熟的DC可能誘導(dǎo)免疫耐受，而成熟的DC則能高效激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），形成長(zhǎng)期免疫記憶。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）中DC的成熟過程常被抑制，導(dǎo)致免疫逃逸。因此，如何通過靶向DC的成熟、遷移和抗原提呈功能，重塑腫瘤免疫應(yīng)答，成為研究熱點(diǎn)。例如，DC的代謝重編程、抑制性信號(hào)通路阻斷（如WNT-β-catenin）、以及新型佐劑（如TLR激動(dòng)劑）的應(yīng)用，正在推動(dòng)新一代免疫治療策略的誕生。

-02-DC細(xì)胞的多樣性

DC并非單一群體，而是具有高度異質(zhì)性。根據(jù)發(fā)育起源和功能，DC主要分為傳統(tǒng)DC（cDC1和cDC2）與漿細(xì)胞樣DC（pDC）。cDC1是抗腫瘤免疫的“主力軍”，其依賴轉(zhuǎn)錄因子Batf3發(fā)育，擅長(zhǎng)交叉呈遞抗原并激活CD8+ T細(xì)胞，在黑色素瘤等免疫原性強(qiáng)的腫瘤中與患者生存率正相關(guān)。cDC2則更傾向于激活CD4+ T細(xì)胞，雖功能尚未完全解析，但其亞群可能在調(diào)控Th2或Treg應(yīng)答中扮演雙重角色。

此外，pDC以分泌I型干擾素為特征，但在腫瘤中常表現(xiàn)為耐受性表型。近年單細(xì)胞測(cè)序還揭示了DC在腫瘤中的特殊狀態(tài)，如mregDC（成熟調(diào)控DC），其高表達(dá)免疫調(diào)節(jié)分子，能招募T細(xì)胞并維持三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS），與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）療效密切相關(guān)。

-03-DC細(xì)胞的成熟過程

DC的成熟是一個(gè)精密調(diào)控的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。未成熟DC通過模式識(shí)別受體（如TLR、cGAS）感知危險(xiǎn)信號(hào)（如腫瘤細(xì)胞死亡釋放的DAMPs）后，啟動(dòng)NF-κB和IRF信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)表型轉(zhuǎn)變：吞噬功能下調(diào)，抗原加工（如MHC-I/II、TAPBP）和遷移能力（如CCR7）上調(diào)。例如，在淋巴引流信號(hào)CCL19/CCL21的引導(dǎo)下，成熟DC遷移至淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)，同時(shí)分泌IL-12、IL-15等細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞向Th1和CTL分化。

值得注意的是，DC的代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)、膽固醇積累）是成熟的關(guān)鍵標(biāo)志——通過補(bǔ)充脂質(zhì)合成支持細(xì)胞器擴(kuò)張，確�？乖�提呈效率。而腫瘤常通過乳酸堆積、氧化脂質(zhì)分泌抑制DC代謝，導(dǎo)致功能缺陷。

-04-成熟DC細(xì)胞的功能

成熟的DC在抗腫瘤免疫中發(fā)揮三大核心功能：抗原提呈、T細(xì)胞激活與免疫微環(huán)境塑造。首先，DC通過MHC分子將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，并依賴共刺激分子（CD80/86）提供“第二信號(hào)”；其次，DC分泌IL-12、IFNγ等細(xì)胞因子，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞，并通過PD-L1等檢查點(diǎn)分子平衡過度激活。此外，成熟DC可分泌趨化因子（如CXCL9/10）招募NK細(xì)胞，或通過LTβ促進(jìn)淋巴結(jié)構(gòu)形成，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，部分成熟DC進(jìn)入mregDC狀態(tài)，其高表達(dá)IDO1、B7-H3等抑制性分子，可能在持久抗腫瘤與耐受間尋求平衡，這為精準(zhǔn)調(diào)控DC功能提供了新靶點(diǎn)。

-05-靶向DC細(xì)胞的藥物開發(fā)

目前針對(duì)DC的免疫治療策略主要聚焦于促進(jìn)成熟、增強(qiáng)遞送效率及解除抑制三大方向：

促成熟激動(dòng)劑：TLR7/8/9激動(dòng)劑（如imiquimod）、STING激動(dòng)劑可激活DC的天然免疫信號(hào)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)其與ICB聯(lián)用的潛力。

代謝干預(yù)：靶向膽固醇運(yùn)輸?shù)鞍祝ㄈ鏝PC1）或抑制IDO1的補(bǔ)體藥物（如epacadostat），可逆轉(zhuǎn)DC的功能抑制。

基因工程DC疫苗：通過負(fù)載腫瘤新生抗原或編碼細(xì)胞因子的mRNA（如IL-12），結(jié)合納米載體靶向淋巴結(jié)DC，已在黑色素瘤中顯示療效。

靶向mregDC模塊：如使用CD40激動(dòng)抗體（sotigalimab）增強(qiáng)DC-T細(xì)胞互作，或阻斷LXRβ信號(hào)以維持DC膜膽固醇水平，提升抗原提呈。此外，基于單細(xì)胞組學(xué)的DC狀態(tài)分型，有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的患者分層。

-06-小結(jié)

DC作為免疫應(yīng)答的“指揮官”，其功能狀態(tài)直接決定了腫瘤免疫治療的成敗。盡管靶向DC的策略已取得突破（如DC疫苗Provenge獲FDA批準(zhǔn)），但仍面臨代謝抑制、異質(zhì)性調(diào)控等挑戰(zhàn)。未來，基于DC亞群特異性標(biāo)記物設(shè)計(jì)雙特異性抗體、開發(fā)時(shí)空可控的遞送系統(tǒng)，或聯(lián)合表觀遺傳藥物（如HDACi）解除表觀沉默，可能進(jìn)一步釋放DC的抗腫瘤潛能。更深入地解析DC與TME中其他細(xì)胞（如CAF、Treg）的互作網(wǎng)絡(luò)，將是提升療效的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)：

Dendritic cell maturation in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Feb 7.

       原文標(biāo)題 : 靶向DC細(xì)胞免疫治療的新策略