在我們的認(rèn)知里，疫苗一直是預(yù)防特定疾病的有力武器。就拿常見的流感疫苗來說，每年秋冬季節(jié)，很多人會選擇接種，它能有效降低我們感染流感病毒的幾率，減少因流感引發(fā)的發(fā)熱、咳嗽、乏力等一系列不適癥狀，讓我們在流感高發(fā)季多一份安心。還有乙肝疫苗，對于阻斷乙肝病毒的母嬰傳播、預(yù)防乙肝感染起著關(guān)鍵作用，無數(shù)人因此免受乙肝病毒的威脅，降低了肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病的發(fā)病風(fēng)險。

卡介苗，這款誕生于 1921 年的疫苗，多年來一直作為預(yù)防結(jié)核病的 “先鋒”，在全球范圍內(nèi)廣泛接種。新生兒在出生后不久，通常就會接種卡介苗，為抵御結(jié)核病筑牢第一道防線。然而，近年來一些研究給卡介苗蒙上了一層神秘的面紗，暗示它可能有著超乎想象的 “隱藏技能”—— 不僅與降低癌癥風(fēng)險有關(guān)聯(lián)，甚至在預(yù)防老年癡呆方面也初顯端倪，這一發(fā)現(xiàn)就像一顆投入平靜湖面的石子，激起了層層漣漪。

卡介苗的發(fā)明

1908年，在法國巴斯德研究院工作的細(xì)菌學(xué)家Albert Calmette和獸醫(yī)Camille Guerin開始進(jìn)行一項(xiàng)針對牛分枝桿菌（Mycobacterium bovis）的減毒疫苗研發(fā)試驗(yàn)。1921年，他們在含甘油、膽汁、馬鈴薯的培養(yǎng)基中進(jìn)行連續(xù)細(xì)菌傳代培養(yǎng)，最終成功獲得具有保護(hù)作用和一定程度上能誘導(dǎo)結(jié)核菌素敏感性的減毒活疫苗。后人將這種疫苗稱為Bacille Calmette-Guerin（BCG），即眾所周知的卡介苗。

卡介苗是目前全球使用時間最長的疫苗之一，自20世紀(jì)60年代以來，除少部分發(fā)達(dá)國家外，幾乎所有國家都進(jìn)行了BCG的常規(guī)接種，已有超過40億人接種過BCG。第一劑卡介苗是通過口服途徑接種的，該途徑一直沿用至1924年，后來才被更具免疫原性的接種途徑取而代之。目前世界衛(wèi)生組織建議在三角肌區(qū)域皮內(nèi)注射卡介苗，但迄今為止，巴西的一些醫(yī)生仍通過口服接種這種疫苗。

實(shí)際上，神奇卡介苗在臨床與科研上的應(yīng)用與潛力遠(yuǎn)未止步于結(jié)核，它可以預(yù)防許多非分枝桿菌感染，還可以用于治療腫瘤，1990年，卡介苗成為FDA批準(zhǔn)的第一種免疫療法，用于治療早期膀胱癌。目前，卡介苗在自身免疫疾病，過敏性疾病以及阿爾茨海默癥方面都有大量的研究在進(jìn)行。

卡介苗非結(jié)核應(yīng)用的作用機(jī)制

卡介苗可以預(yù)防許多非分枝桿菌感染，這些感染是由其非特異性免疫作用引起的。這些作用的機(jī)制包括先天免疫和適應(yīng)性免疫的改變。先天免疫的改變是通過組蛋白修飾和單核細(xì)胞的表觀遺傳重編程來發(fā)展炎癥表型的，這一過程稱為“訓(xùn)練免疫”。適應(yīng)性免疫的記憶T細(xì)胞也參與卡介苗接種后對繼發(fā)感染的抵抗，這是一個稱為“異源免疫”的過程。

異源免疫

適應(yīng)性免疫是通過T細(xì)胞受體（TCR）與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的MHC-抗原復(fù)合體相互作用而發(fā)生的。這種相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞與APC相互作用時產(chǎn)生記憶T細(xì)胞，BCG表位初始相互作用過程中產(chǎn)生的記憶T細(xì)胞與無關(guān)抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，這些交叉反應(yīng)性記憶細(xì)胞可以是CD4+或CD8+T輔助細(xì)胞。

在小鼠研究中，通過依賴于記憶CD4+T細(xì)胞增加T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)和產(chǎn)生IFN-γ的機(jī)制，BCG疫苗接種導(dǎo)致對無關(guān)病原體的免疫的現(xiàn)象在痘苗病毒和2型單純皰疹病毒（HSV-2）感染中得到了體現(xiàn)。小鼠用卡介苗免疫后，用痘苗病毒攻擊卡介苗免疫的小鼠，即使接種卡介苗超過6個月，小鼠的記憶CD4+T細(xì)胞也會因疫苗病毒攻擊而激活，并產(chǎn)生大量IFN-γ，使卡介苗免疫的老鼠對痘苗病毒產(chǎn)生免疫力。因此，接種卡介苗后產(chǎn)生了記憶T淋巴細(xì)胞庫，該庫在卡介苗免疫后很長一段時間內(nèi)被激活，為其他非特異性感染提供益處。這種免疫力的另一個例子涉及接種卡介苗治療尖銳濕疣和疣，CD4+淋巴細(xì)胞的激活導(dǎo)致TNF-α的產(chǎn)生增加，從而下調(diào)HPV的基因轉(zhuǎn)錄。

訓(xùn)練免疫

異源免疫需要幾周的時間才能形成，而BCG非特異性作用的第二種機(jī)制涉及先天免疫，更加快速有效。當(dāng)卡介苗進(jìn)入人體后，會激活一系列先天免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，引發(fā)所謂的 “訓(xùn)練免疫” 。

在這種 “訓(xùn)練免疫” 過程中，細(xì)胞的表觀遺傳和代謝發(fā)生重編程。從表觀遺傳角度來看，DNA 修飾、非編碼RNA、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等機(jī)制被啟動，改變了基因的表達(dá)模式，使得免疫細(xì)胞處于一種 “警覺” 狀態(tài)，能夠更快速、有效地對病原體及異常細(xì)胞做出反應(yīng)。就像給免疫系統(tǒng)的 “士兵們” 進(jìn)行了一次強(qiáng)化訓(xùn)練，讓它們時刻保持警惕，隨時準(zhǔn)備應(yīng)對各種威脅。

代謝方面，細(xì)胞代謝途徑向糖酵解轉(zhuǎn)變，為細(xì)胞的快速反應(yīng)提供充足的能量。這種代謝重編程使得免疫細(xì)胞在面對病原體或腫瘤細(xì)胞時，有足夠的能量支持其發(fā)揮吞噬、殺傷等功能。

卡介苗的多種應(yīng)用

除了結(jié)核，卡介苗還可能預(yù)防病毒和細(xì)菌感染，治療癌癥以及自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病。

預(yù)防病毒和細(xì)菌感染

體外研究表明，卡介苗具有抗病毒作用，可作用于RNA或DNA病毒。在各類小鼠模型上進(jìn)行的動物研究研究提示，卡介苗有助于對抗各種病毒感染，如單純皰疹病毒1型和2型、甲型流感病毒、乙型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、人乳頭病毒等。細(xì)菌方面，卡介苗對麻風(fēng)病的預(yù)計(jì)保護(hù)率達(dá)到50~80%，卡介苗同樣對布魯里潰瘍的保護(hù)率可能達(dá)到50%。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的系統(tǒng)綜述，新生兒接種卡介苗可使全因死亡率降低30%，也可降低嬰兒或幼兒的總體死亡率，這種獲益已在多個國家的研究中得以證實(shí)。其中，接種卡介苗有利于預(yù)防肺炎，在新冠肺炎流行期間，卡介苗的這種免疫增強(qiáng)效果對新冠肺炎的潛在預(yù)防作用讓全世界的學(xué)者矚目。

卡介苗用于治療癌癥

因非肌層浸潤性膀胱癌的外科手術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，膀胱內(nèi)注射卡介苗的免疫治療被視為針對這種癌癥的金標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，有助于降低復(fù)發(fā)率。病灶內(nèi)注射卡介苗亦可用于治療無法手術(shù)的Ⅲ期黑色素瘤。研究表明，接種卡介苗還可能降低白血病、肺癌等惡性腫瘤的風(fēng)險。

2019年發(fā)表于《JAMA NetwOpen》的一項(xiàng)針對美洲印第安人和阿拉斯加土著居民、長達(dá)60年的回顧性研究顯示，與安慰劑組相比，接種卡介苗組的整體癌癥發(fā)生率無顯著差異，但肺癌發(fā)病率明顯降低。

卡介苗與自身免疫病

川崎病是一種常見于嬰幼兒的全身中小血管急性、自限性血管炎，卡介苗接種部位（卡疤）紅斑是川崎病的一種常見皮膚標(biāo)志，出現(xiàn)這種皮膚表現(xiàn)則強(qiáng)烈提示川崎病，因此對不完全性川崎病的診斷具有重要意義。

此外，由于卡介苗可能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)減緩疾病進(jìn)展，卡介苗對治療1型糖尿病和多發(fā)性硬化等免疫性疾病的潛在療效得到重視。2020年臺灣學(xué)者發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，盡管患者的糖化血紅蛋白水平有改善趨勢，但缺乏有力證據(jù)支持接種卡介苗對1型糖尿病有治療效果，因此未來還需要開展更多大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)來評估卡介苗對血糖控制的長期影響。

卡介苗與阿爾茨海默癥

卡介苗還可能預(yù)防阿爾茨海默�。ɡ夏臧V呆）。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未接受卡介苗治療的患者相比，接受卡介苗治療的膀胱癌患者在任何年齡段發(fā)生阿爾茨海默病的可能性均降低，卡介苗也可能降低普通人群中阿爾茨海默病的發(fā)病率。

小結(jié)

卡介苗可以改變先天免疫和適應(yīng)性免疫，從而不僅提供對結(jié)核分枝桿菌的免疫力，還提供對其他病原體的免疫力。異源免疫和訓(xùn)練免疫有助于解釋結(jié)核分枝桿菌疫苗如何保護(hù)無關(guān)病原體的病理生理機(jī)制。

因此，作為一種較為安全、罕有嚴(yán)重并發(fā)癥的疫苗，卡介苗在感染、癌癥、自身免疫病、阿爾茨海默病等領(lǐng)域的治療或預(yù)防上均表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。神奇的卡介苗還會在哪個角落粉墨登場？期待它能在不久的將來繼續(xù)為人類的健康發(fā)光發(fā)熱。

參考文獻(xiàn)：

1.BacillusCalmette-Guerin Vaccine and Nonspecific Immunity. Am J Med Sci.2021Jun;361(6):683-689

       原文標(biāo)題 : 神奇的卡介苗