一項新研究揭示了被稱為小膠質(zhì)細胞的免疫細胞是如何轉化并驅動阿爾茨海默病中神經(jīng)炎癥等有害過程的。

《醫(yī)學快訊》

12月6日

克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）基因組中心的研究人員已經(jīng)揭示了被稱為小膠質(zhì)細胞的免疫細胞是如何轉化并驅動阿爾茨海默病中神經(jīng)炎癥等有害過程的。這項發(fā)表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志上的研究，還將藥物數(shù)據(jù)庫與真實患者數(shù)據(jù)相結合，以識別美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準的藥物，這些藥物可能被重新利用，以靶向阿爾茨海默病中與疾病相關的小膠質(zhì)細胞，同時不影響健康類型的小膠質(zhì)細胞。

研究于2024年12月6日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：13.0）雜志上

由研究通訊作者程飛雄（Feixiong Cheng）博士領導的研究人員希望，他們通過整合遺傳、化學和人類健康數(shù)據(jù)來識別藥物靶點及相應藥物的獨特方法，能夠激勵其他科學家在自己的研究中采取類似的方法。

小膠質(zhì)細胞是專門在我們的大腦中巡邏的免疫細胞，它們尋找并對組織損傷以及細菌、病毒等外部威脅作出反應。不同類型的小膠質(zhì)細胞使用不同的方法來保護大腦的安全。有些可能會引發(fā)神經(jīng)炎癥（即大腦的炎癥）來對抗入侵者或啟動受損細胞的修復過程。另一些則可能負責“吞噬”大腦中的危險物質(zhì)，并清理損傷和碎片。然而，在阿爾茨海默病期間，會形成新型的小膠質(zhì)細胞，這些細胞會促進疾病的進展。

 克利夫蘭診所基因組中心主任程博士表示：“一個多世紀以來，小膠質(zhì)細胞一直被認為與阿爾茨海默病有關。迄今為止，使用廣譜抗炎藥物和‘有害’小膠質(zhì)細胞阻滯劑來阻止疾病進展的嘗試一直無效。我們需要選擇性地阻斷有害的小膠質(zhì)細胞亞型，同時保持正常、健康的小膠質(zhì)細胞完好無損。”

 程博士表示，挑戰(zhàn)在于，導致這些不同有害小膠質(zhì)細胞亞型的因素以及其中一些亞型發(fā)揮作用的特定方式目前尚不清楚。

為了開發(fā)一種針對有害小膠質(zhì)細胞的更特異性藥物，程博士及其實驗室提出了以下問題：

在分子層面上，是什么讓有害小膠質(zhì)細胞與正常、有益的小膠質(zhì)細胞不同？

哪些藥物能夠特異性地靶向這些差異，阻斷甚至逆轉導致有害小膠質(zhì)細胞形成的過程？

如果他們發(fā)現(xiàn)了多種潛在藥物，哪種最有前景？是否有證據(jù)表明他們發(fā)現(xiàn)的任何藥物對人類有幫助？ 

每個問題都需要不同類型的數(shù)據(jù)來回答。為了快速高效地整合大量數(shù)據(jù)進行計算分析，程博士組建了一個團隊，采用綜合的“基于網(wǎng)絡”的方法。

 該團隊得到了來自 IBM、威爾康奈爾醫(yī)學院（Weill Cornell Medicine）、凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）、克利夫蘭診所盧沃腦健康中心（Lou Ruvo Center for Brain Health）和內(nèi)華達大學拉斯維加斯分校（University of Nevada Las Vegas）的合作者的合作和幫助，以解釋他們的數(shù)據(jù)。

 由第一作者 Jielin Xu 博士領導，該團隊創(chuàng)建了一種算法來結合并分析：

 從 70 多萬個阿爾茨海默病影響下的單個細胞中獲得的公開 RNA 測序數(shù)據(jù)集，通過確定不同亞型中哪些基因被“打開”或“關閉”，從而識別有害小膠質(zhì)細胞的獨特特征，這些特征被稱為分子“驅動因素”。

 來自 18 個公開數(shù)據(jù)集的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，以預測有害小膠質(zhì)細胞特有的基因如何影響細胞過程。

 化學和藥物數(shù)據(jù)庫，以確定是否有任何美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物可以阻斷疾病特異性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而治療由疾病相關小膠質(zhì)細胞基因活性引起的有害過程。

 來自數(shù)百萬參保個體的真實世界患者數(shù)據(jù)庫，以確定是否有任何藥物與阿爾茨海默病診斷率降低相關。

展示了基于網(wǎng)絡的深度學習流程，用于阿爾茨海默�。ˋD）中單個小膠質(zhì)細胞靶點的識別和藥物再利用

“我們的研究提供了一個強大的深度生成模型，可以從多種阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn)中識別出可重新利用的藥物，但總體方法也可以廣泛應用于其他疾病，”程博士說。

 該團隊基于網(wǎng)絡的分析確定了三種獨特的有害小膠質(zhì)細胞亞型，這些亞型促進了疾病的進展。每種亞型都有其獨特的遺傳特征，這些特征驅動了支持阿爾茨海默病的獨特行為。例如，一種小膠質(zhì)細胞亞型會引起有害的神經(jīng)炎癥，而另一種則支持大腦中導致阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)（如tau蛋白）的積累。

 每種亞型也有獨特的遺傳特征，導致其從有益變?yōu)橛泻Α�對不同有害小膠質(zhì)細胞亞型及其遺傳特征的進一步研究有可能揭示更多的藥物靶點，并推動阿爾茨海默病的治療進展。

 分析還顯示，市場上已有美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物旨在阻斷許多這種有害轉變。Xu 博士表示，將 FDA 批準的藥物重新用于治療阿爾茨海默病比從頭設計藥物更安全、更快。

 該團隊的算法還顯示，服用一種可能重新利用的藥物（一種非甾體抗炎藥，稱為酮咯酸，用于治療輕至中度疼痛）的患者被診斷為阿爾茨海默病的幾率低于未服用該藥物的患者。

 該團隊在來自阿爾茨海默病患者的小膠質(zhì)細胞培養(yǎng)皿實驗中驗證了他們的計算預測，實驗表明酮咯酸（Ketorolac）阻斷了稱為 I 型干擾素（IFN）信號傳導的免疫過程。下一步是設計進一步的實驗和臨床驗證，以評估酮咯酸對阿爾茨海默病的影響。

 程博士補充說，盡管他的團隊的分析主要關注阿爾茨海默病，但他們的總體發(fā)現(xiàn)在許多其他神經(jīng)退行性疾病和與年齡相關的復雜疾病中具有廣泛的影響。

 “在過去，這些發(fā)現(xiàn)中的每一項都需要通過各自廣泛的研究項目來得出，”程博士說，“我們先進的計算技術使我們能夠通過一項研究做出基于生物學、化學和患者的發(fā)現(xiàn)。我們相信，這種人工智能（AI）輔助的基于網(wǎng)絡的分析代表了生物醫(yī)學研究的未來。”

創(chuàng)立于1921年的克利夫蘭診所

參考文獻

Source：Cleveland Clinic

Network-based analyses uncover how neuroinflammation-causing microglia in Alzheimer's disease form

Reference：

Xu J, Song W, Xu Z, et al. Single-microglia transcriptomic transition network-based prediction and real-world patient data validation identifies ketorolac as a repurposable drug for Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2024; 1-24. https://doi.org/10.1002/alz.14373

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       原文標題 : 基于網(wǎng)絡的分析揭示了阿爾茨海默病中引發(fā)神經(jīng)炎癥的小膠質(zhì)細胞的形成機制