前言

年齡是癌癥的主要危險因素之一，大多數(shù)癌癥病例是在65歲以上的人群中診斷出來的，60%的新癌癥診斷病例和70%的癌癥死亡病例都發(fā)生在這一人群中。任何針對成年人的癌癥研究都面臨著組織和生物體老化的問題。

然而，目前的癌癥的臨床前研究大多是利用幼年動物進(jìn)行的。因此，他們不能直接解決衰老對癌癥發(fā)生、發(fā)展、異質(zhì)性和治療反應(yīng)的各個方面的影響。65歲以上患者在臨床試驗中的代表性不足也說明了衰老與癌癥研究之間的脫節(jié)。這是一個問題，因為老年人表現(xiàn)出可能影響藥物療效和毒性的合并癥，而這些合并癥在年輕人中無法完全體現(xiàn)。因此，在很大一部分癌癥患者中，與腫瘤發(fā)生、治療效果和耐藥性相關(guān)的關(guān)鍵問題尚未完全解決。因此，構(gòu)建和驗證新的癌癥模型，對于加速臨床前發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化是非常必要的。

癌癥模型開發(fā)中需要考慮的衰老特征

衰老是一個復(fù)雜的生物和生理過程，伴隨著組織和器官系統(tǒng)的細(xì)胞和分子成分的顯著變化。因此，模型系統(tǒng)的選擇應(yīng)取決于人們希望獲得的衰老方面，例如生物學(xué)衰老、免疫衰老（局部與全身）、炎癥、或微環(huán)境的衰老和老化。

在細(xì)胞水平上，衰老的特征是線粒體功能障礙和代謝程序改變。在分子水平上，衰老組織表現(xiàn)出基因組變化，包括體細(xì)胞突變的積累，以及表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后重塑。在系統(tǒng)水平上，衰老通常伴隨著認(rèn)知功能障礙、肌肉和骨骼損失、激素和內(nèi)分泌水平的功能變化、免疫功能障礙，以及慢性炎癥。

衰老在癌癥中的復(fù)雜作用需要在模型系統(tǒng)的背景下仔細(xì)解剖。眾所周知，衰老誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移微環(huán)境的變化促進(jìn)休眠癌癥細(xì)胞的有效活化。一個基本的未決問題是，衰老的這些生物學(xué)特征如何影響癌癥起始、進(jìn)展和治療反應(yīng)。此外，這些特征及其引發(fā)的衰老疾病并不是孤立存在的，而是結(jié)合存在的，它們可以相互影響，并且可以在個體內(nèi)部和個體之間表現(xiàn)出異質(zhì)性。

體內(nèi)模型的設(shè)計不僅需要了解年齡的影響，還需要了解生物性別、激素信號、遺傳遺傳背景、免疫狀態(tài)、飲食、身體活動、接觸傳染源、環(huán)境和炎癥的影響。此外，需要更好地結(jié)合癌癥患者中檢測到的其他與衰老相關(guān)的共病可能產(chǎn)生的加性或協(xié)同效應(yīng)。

模擬突變和基因改變

衰老的癌癥模型應(yīng)該使我們能夠剖析哪些細(xì)胞和分子成分對癌癥起源細(xì)胞、啟動的癌前細(xì)胞的適合性以及腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的機制影響最大。大多數(shù)小鼠腫瘤模型，包括一些發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵致癌基因或腫瘤抑制因子（如Trp53、Brca1、Her2）的經(jīng)典模型，并不能準(zhǔn)確反映或概括老年人或腫瘤發(fā)生的遺傳多樣性人群的細(xì)胞或分子環(huán)境。建立誘導(dǎo)模型，以組織特異性的方式激活老年動物的致癌基因或滅活腫瘤抑制因子，將能夠監(jiān)測這些變化是如何隨著年齡改變上皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)和基質(zhì)成分的。

衰老的癌癥模型還應(yīng)包含體細(xì)胞突變，體細(xì)胞突變會在生物體的生命周期內(nèi)累積，并可能影響宿主的功能。這種現(xiàn)象最好通過克隆造血來說明，突變克隆具有適應(yīng)性優(yōu)勢，有助于產(chǎn)生相當(dāng)大比例的成熟血細(xì)胞。參與表觀遺傳調(diào)控的基因突變（DNMT3A、TET2、ASXL1）占人類突變驅(qū)動的克隆造血的大部分。這些突變在年輕人中很罕見，但在老年人中非常普遍，在70歲以上的人群中，有10%-20%的人擁有相當(dāng)大的克隆�？寺⌒栽煅�已被證明通過誘導(dǎo)額外的協(xié)同致白血病驅(qū)動因子突變，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病。即使在沒有白血病轉(zhuǎn)化的情況下，克隆性造血對髓細(xì)胞的影響也可能導(dǎo)致組織中的髓細(xì)胞功能障礙。

最后，多項研究描述了在表型正常的人類組織中，具有突變的細(xì)胞隨著年齡的增長而積累，這些突變通常被歸類為致癌細(xì)胞，其中一些甚至從出生起就存在。然而，這些往往不足以單獨驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。因此，需要能夠測量攜帶腫瘤相關(guān)突變的細(xì)胞適應(yīng)度的衰老相關(guān)變化的模型。

模擬免疫衰老

隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)的下降反映在對傳染病的易感性增加，對疫苗接種的反應(yīng)較差，以及癌癥、自身免疫性疾病和其他慢性病的發(fā)病率增加。衰老與先天免疫和適應(yīng)性免疫的顯著變化有關(guān)。例如，造血向骨髓生成傾斜，而淋巴生成隨著年齡的增長而減少。在外周，T細(xì)胞經(jīng)歷了與年齡相關(guān)的主要變化，包括由于胸腺退化導(dǎo)致的幼稚T細(xì)胞減少，以及終末分化記憶T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞數(shù)量的增加。在髓細(xì)胞中也觀察到類似的表型和功能改變，包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

在一些常用于癌癥研究的小鼠品系中也觀察到了與年齡相關(guān)的免疫群體的類似變化。因此，依賴年輕近交系動物的癌癥模型不能正確反映老年患者腫瘤發(fā)生的免疫微環(huán)境，但一些小鼠品系可能適合研究“免疫年齡”。事實上，人類和小鼠都不需要是老年人才能表現(xiàn)出免疫衰老表型。使用老年小鼠可能會混淆癌癥研究的結(jié)果，而老年小鼠的發(fā)病率與小鼠壽命末期的發(fā)病率有關(guān)，從而需要開發(fā)由特定問題驅(qū)動的新模型。

此外，目前許多衰老癌癥小鼠模型的另一個關(guān)鍵局限性是，它們被保存在無菌條件下，不會暴露于諸如飲食、致癌物、病毒、細(xì)菌或在人類一生中刺激免疫系統(tǒng)的疫苗等外部誘因。長期暴露于促炎性環(huán)境因素是加速衰老和癌癥發(fā)展的一種可能機制。這一概念可以在小鼠模型中進(jìn)行嚴(yán)格測試，例如，通過接種疫苗或暴露于炎癥來慢性激活免疫系統(tǒng)。

模擬治療反應(yīng)

衰老癌癥模型對于剖析衰老如何影響對不同癌癥治療的反應(yīng)，以及確定治療藥物或其組合對老年動物更有效，并與減少副作用相關(guān)，將具有很高的價值。例如，雖然大多數(shù)癌癥患者仍在接受化療，但對老年患者的劑量、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)仍知之甚少，因為大多數(shù)化合物在年輕患者的臨床試驗中進(jìn)行測試。同樣，免疫療法對老年免疫系統(tǒng)患者的療效仍不清楚。

此外，有必要對不同年齡段的疾病進(jìn)行定義。例如，最近對人類癌癥的分子特征分析表明，一些成人癌癥在年輕人和老年人中看起來有很大的不同，例如三陰性乳腺癌。另一個例子是，年輕人與老年人黑色素瘤患者對VEGF靶向治療的反應(yīng)存在差異，后者幾乎沒有什么益處。不同癌癥類型對治療的年齡分層反應(yīng)似乎不同，因此，測試年齡分層治療的癌癥模型將非常有用，并且具有臨床相關(guān)性。

模擬宿主遺傳多樣性

衰老癌癥模型另一個主要的挑戰(zhàn)是如何在基因相同的近交系小鼠中穩(wěn)健地模擬與年齡相關(guān)的癌癥生物學(xué)復(fù)雜性和異質(zhì)性。癌癥是一種嚴(yán)重依賴遺傳學(xué)的現(xiàn)象，在癌癥研究中，衰老的生物復(fù)雜性將進(jìn)一步需要人們解決模型系統(tǒng)中的遺傳多樣性問題。

雜交老鼠多樣性組（HMDP）是一個強大的平臺，可以模擬人類遺傳多樣性，并確定個體遺傳變異如何導(dǎo)致衰老和癌癥的復(fù)雜性。通過使用在腫瘤易感性方面表現(xiàn)出廣泛表型變異的衰老、遺傳多樣性協(xié)作交叉（CC）/多樣性遠(yuǎn)系（DO）小鼠，我們可能會對遺傳背景如何影響衰老相關(guān)的細(xì)胞過程有新的見解，并有可能確定小鼠和人類之間的共同生化途徑。例如，在一項研究中，DO小鼠可用于各種組織的表型、表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組分析，該研究檢查不同年齡（例如，12個月、18個月和24個月），同時進(jìn)行全面的組織病理學(xué)評估，以確定腫瘤前或腫瘤病變。

基因型多樣的小鼠可以進(jìn)一步用于合并研究急慢性炎癥或免疫刺激。分析與衰老相關(guān)的宿主和癌癥行為變化，以及與人類可比較的多組學(xué)數(shù)據(jù)，將有助于我們選擇最具代表性的人類多樣性品系和模型來研究特定的癌癥行為。

小結(jié)

鑒于癌癥主要是老年人的疾病，更好地理解衰老和癌癥之間的相互作用將有助于改善老年患者的癌癥預(yù)后。因此，結(jié)合癌癥和衰老小鼠模型的研究非常必要。未來擴展跨物種綜合分析工具包將有助于我們識別并理想地解釋這些差異。與年齡相關(guān)的癌癥臨床相關(guān)模型的成功開發(fā)將使我們能夠更有效地測試治療干預(yù)措施并最終制定預(yù)防策略。

參考文獻(xiàn)：

1.Challengesand opportunities for modeling aging and cancer. Cancer Cell. 2023 Mar 22;S1535-6108(23)00079-X

       原文標(biāo)題 : 衰老癌癥模型的挑戰(zhàn)和機遇