對人類腦細胞的分析提供了支持“淀粉樣蛋白假說”的新證據(jù)，該假說是一種流行的觀點，即阿爾茨海默病是由大腦中 β-淀粉樣蛋白的積累引起的。

哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心

3月31日消息

哥倫比亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白引發(fā)了大腦神經(jīng)元中兩種蛋白質(zhì)之間的聯(lián)盟（蛋白質(zhì)對），這種蛋白質(zhì)對與已知在疾病中發(fā)生的大約一半的基因變化有關(guān)，觸發(fā)了 tau 蛋白的快速積累，而?tau 蛋白積累是疾病中神經(jīng)變性的主要驅(qū)動因素。研究結(jié)果近日發(fā)表在《科學(xué)進展》（Science Advances）雜志上。

研究于2023年3月3日發(fā)表在《Science Advances》（最影響因子：14.957）雜志上

該研究的資深作者 Ulrich Hengst 博士說：“這對蛋白質(zhì)似乎對疾病非常重要，因為它似乎在大腦中沒有其他功能，所以它是一個新的治療靶點。” Ulrich Hengst 博士是哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）醫(yī)學(xué)院（Taub 阿爾茨海默病和大腦老化研究所）的病理學(xué)和細胞生物學(xué)的副教授。

要點：

淀粉樣蛋白觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)兩種蛋白質(zhì)的結(jié)合

這對蛋白質(zhì)可以解釋阿爾茨海默病中 50% 的基因表達變化

干擾蛋白質(zhì)對可防止神經(jīng)元變性

已經(jīng)存在一種能部分逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)對作用的藥物

蛋白質(zhì)對隱藏在以前的研究中

研究人員在尋找蛋白質(zhì)時發(fā)現(xiàn)了這對蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會引發(fā)阿爾茨海默病期間腦細胞中發(fā)生的數(shù)百種基因表達變化。“我們的想法是，如果我們能夠干擾蛋白質(zhì)對并阻止這些變化，我們就可以預(yù)防這種疾病，” Hengst 實驗室的副研究員 Cláudio Gouveia Roque 博士說，他是這項研究的負責人。

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研究人員沒有尋找單獨起作用的蛋白質(zhì)，而是尋找成對的一起起作用的不同蛋白質(zhì)。

“我們知道這種類型的蛋白質(zhì)必然成對起作用，但之前的阿爾茨海默病研究并沒有尋找特定的蛋白質(zhì)對。因此，我們對阿爾茨海默病進展背后的變化的理解是支離破碎和不完整的，” Hengst 說，“正因為如此，我們很可能錯過了治療機會�！�

淀粉樣蛋白導(dǎo)致蛋白質(zhì)粘在一起

Hengst 和 Gouveia Roque 以及 Hengst 實驗室之前的副研究員 Jimena Baleriola 進行的搜索發(fā)現(xiàn)了兩種蛋白質(zhì)（ATF4 和 CREB3L2），它們之間的結(jié)合是由淀粉樣蛋白觸發(fā)的，它們一起作用于阿爾茨海默病期間腦細胞中大約 50% 的基因表達變化。

一旦形成，CREB3L2-ATF4 蛋白質(zhì)對會激活其他蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致致命的 tau 沉積物在神經(jīng)元內(nèi)積聚。這對蛋白質(zhì)還使清除神經(jīng)元中舊的和有害蛋白質(zhì)的細胞機制失效，這是阿爾茨海默病的另一個標志。

不同神經(jīng)元內(nèi)的 CREB3L2-ATF4 蛋白質(zhì)對（紅色）

?研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然 CREB3L2 和 ATF4 也單獨存在于健康的神經(jīng)元中，但在存在類似過度淀粉樣蛋白的應(yīng)激時，它們的結(jié)合會大大增加。

“這兩種蛋白質(zhì)就像兩個十幾歲的男孩兒，” Hengst 說，“單獨來看，他們可能是相對無害的。但如果你把他們放在一起，而房間里沒有一個負責任的成年人，他們很可能不會做好事。”

新的治療方法

研究結(jié)果表明，可以通過干擾 CREB3L2-ATF4 對來治療阿爾茨海默病。

“通常，控制基因活性的蛋白質(zhì)是很差的藥物靶點，因為它們控制了太多的基因。但通過靶向這一對蛋白質(zhì)，我們可能能夠保留兩個單獨蛋白質(zhì)的功能，同時防止它們結(jié)合在一起的不良影響，” Hengst 說。

Hengst 和 Gouveia Roque 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種藥物多韋替尼（Dovitinib，多靶點酪氨酸激酶抑制劑），它可以干擾蛋白質(zhì)對的作用。Dovitinib 已被 FDA 批準用于治療腎癌，但尚未測試其用于治療阿爾茨海默病。Hengst 說：“盡管如此，這種藥物對神經(jīng)元沒有毒性，而且可以穿過血腦屏障，所以這對未來的藥物開發(fā)是個好兆頭。”

Gouveia Roque 補充說：“我們不是在談?wù)撚眠@種方法消除淀粉樣蛋白。如果我們能干擾蛋白質(zhì)對，我們就能減緩甚至阻止疾病的進展。是的，大腦中仍然會有淀粉樣蛋白，但神經(jīng)元對它的反應(yīng)會小得多。人們可以假設(shè)，這種藥物可以與減少淀粉樣蛋白的藥物聯(lián)合使用，從而產(chǎn)生更大的效果�！�

創(chuàng)立于1754年的哥倫比亞大學(xué)

參考文獻

Source：Columbia University

Alzheimer’s: New Study Supports Amyloid Hypothesis But Suggests Alternative Treatment

Reference：

Gouveia Roque C, Chung KM, McCurdy EP, Jagannathan R, Randolph LK, Herline-Killian K, Baleriola J, Hengst U. CREB3L2-ATF4 heterodimerization defines a transcriptional hub of Alzheimer's disease gene expression linked to neuropathology. Sci Adv. 2023 Mar 3;9(9):eadd2671. doi: 10.1126/sciadv.add2671. Epub 2023 Mar 3. PMID: 36867706; PMCID: PMC9984184.

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       原文標題 : 研究支持阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白假說，但建議替代治療