前言

人類表皮生長因子受體（HER）家族的成員，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在調(diào)節(jié)細胞增殖、存活、分化和遷移方面發(fā)揮了核心作用。EGFR家族的過表達被認為是和多種腫瘤類型相關的最常見的細胞失調(diào)之一。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類新的、有前途的抗癌治療藥物，它將抗體的癌癥特異性與化療藥物的細胞毒性結合起來。美國食品和藥物管理局（FDA）分別于2013年和2019年批準了兩種HER2導向的ADC，即trastuzumane－emtansine（T－DM1）和trastuzumab－deruxtecan（DS－8201a），用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌。

2021，中國國家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局（NMPA）批準了第三種HER2導向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或轉移性胃或胃食管交界癌。目前，共有11個針對HER家族受體（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在進行臨床試驗。這些藥物的成功改變了HER陽性癌癥的治療，并為ADC發(fā)展領域注入了新的活力。

針對HER的靶向藥物

由于HER家族在致癌過程中的關鍵作用，在過去二十年中開發(fā)了兩種主要的靶向療法來阻斷HER驅(qū)動的通路，其中包括抑制細胞內(nèi)結構域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及針對受體細胞外結構域（ECD）的單克隆抗體。

八種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已被批準用于臨床，它們與HER家族的激酶結構域緊密結合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼選擇性結合EGFR的ATP結合位點，是迄今為止僅有的兩種單一靶點TKI，而拉帕替尼是第一種被批準用于乳腺癌的TKI，對EGFR和HER2表現(xiàn)出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、達科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan－HER2抑制劑（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和達科替尼被批準用于非小細胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批準用于乳腺癌。在上述六種TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小細胞肺癌的一線治療藥物。最后，奧西米替尼是第三代EGFR TKI，對具有EGFR激活突變和EGFR T790M突變的NSCLC患者具有顯著療效。

與TKIs不同，單克隆抗體與受體的細胞外結構域結合，從而阻止受體與配體結合或其二聚化。迄今為止，多個針對HER受體的單克隆抗體已被批準用于臨床。目前市場上有兩種HER2靶向單抗，包括曲妥珠單抗（Herceptin?）和帕妥珠單抗（Perjeta?）。曲妥珠單抗于1998年首次獲得批準，已廣泛用于治療HER2陽性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠單抗于2012年獲得批準，自2012年以來一直用于治療HER2陽性乳腺癌。

用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重阻斷HER2已成為轉移性乳腺癌患者的一線治療方法。迄今為止，已有五種EGFR靶向單克隆抗體被批準用于臨床，即cetuximab（Erbitux?）、panitumumab（Vectibix?）、nimotuzumab（BIOMAB－EGFR?）、necitumumab（Portrazza?）和amivantamab（Rybrevant?）。Cetuximab和panitumumab均被批準用于轉移性結直腸癌（CRC），而cetuximab也被批準用于治療KARS野生型CRC和晚期鱗狀細胞癌。Nimotuzumab被批準用于治療頭頸部鱗狀細胞癌，Necitumumab被批準用于治療難治性轉移性鱗狀非小細胞肺癌。與上述抗EGFR單抗不同，amivantamab是一種雙特異性抗體，可同時結合EGFR和MET的細胞外結構域，最近已被批準用于治療具有EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉移性NSCLC成年患者。

靶向EGFR的ADC

EGFR在多種腫瘤類型中擴增或過表達，已被證實為重要的腫瘤靶點。然而，目前還沒有靶向EGFR的ADC被批準用于癌癥的治療。目前，有三種針對EGFR的ADC正在進行臨床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT－414）、MRG003和M1231。ABT－414是迄今為止最領先的EGFR靶向ADC，已進入III期臨床試驗。

Depatuxizumab－Mafodotin（ABT－414）

ABT－414由一種EGFR特異性人源化抗體（ABT－806）、一種不可切割的馬來酰亞胺己基（mc）連接子和一甲基金司他丁F（MMAF）組成，與每個單克隆抗體結合的MMAF的平均數(shù)量約為4個。ABT－806與EGFR富含半胱氨酸的結構域（CR1）中的一個隱蔽表位結合，與其他EGFR靶向抗體相比，ABT－806在正常組織中與EGFR的結合活性最低，ABT－414保留了ABT－806的優(yōu)良結合和功能特性。

在一項I期臨床試驗（NCT01800695）中，探索了ABT－414作為單一療法或與替莫唑胺聯(lián)合治療膠質(zhì)母細胞瘤患者的安全性、藥代動力學和抗腫瘤療效。ABT－414在I期試驗中證明了可管理的安全性和可接受的藥代動力學特征。然而，在二期臨床研究（NCT02343406）中未達到總生存率的主要終點。目前，一項II／III期研究（NCT02573324）正在對新診斷的具有EGFR擴增的膠質(zhì)母細胞瘤的參與者進行研究。然而，由于缺乏生存益處，該試驗自2019年終止。

MRG003

MRG003由一種全人源EGFR特異性IgG1抗體、一種蛋白酶可切割纈氨酸瓜氨酸（vc）連接子和一甲基auristatin E（MMAE）組成。MRG003已經(jīng)進行了I期臨床試驗（CTR20180310，NCT04868344），以評估MRG003作為單一藥物治療復發(fā)或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學和療效。令人鼓舞的是，MRG003顯示出可接受的安全性和潛在的抗腫瘤活性。目前，針對復發(fā)或轉移性鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、晚期轉移性膽道癌和晚期非小細胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多項II期研究正在進行中。

M1231

M1231是一種探索性ADC，半星霉素相關有效載荷與同時針對MUC1和EGFR的雙特異性抗體結合。半星霉素是一種三肽，通過與微管蛋白結合發(fā)揮其細胞毒性，從而破壞正常的微管動力學。M1231的詳細結構信息和臨床前數(shù)據(jù)尚未公布。目前正在進行I期臨床研究（NCT04695847），作為轉移性實體瘤、食管癌和NSCLC患者的單一療法。

靶向HER2的ADC

HER2是HER家族癌癥治療的另一個重要靶標。到目前為止，市場上已經(jīng)有三種HER2靶向ADC，T－DM1（Kadcyla）是第一個被FDA批準用于治療晚期HER2＋乳腺癌的Her2靶向ADC藥物，同時也被批準用于新輔助治療后殘存病灶的早期高危患者。2019年，T－DXd（DS－8201；ENHERTU） 成為第二個獲批的新型Her2靶向ADC藥物，它在治療難治性Her2＋轉移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。另外，2021年榮昌生物的RC48在中國獲準上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的Her2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。

目前，許多下一代HER2靶向ADC目前正在臨床試驗中進行研究。這些新型藥物采用不同的有效載荷和連接技術進行設計，以進一步提高其療效和耐受性。這些研究展現(xiàn)了治療HER2陽性實體瘤患者的未來發(fā)展方向。                

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumabduocarmazine（SYD985）是一種HER2靶向 ADC，由曲妥珠單抗的主體與可切割連接子以及杜卡霉素有效載荷偶聯(lián)而成。有效載荷是膜可滲透的，因此無論HER2表達如何，都有可能進入鄰近細胞。該ADC的1期研究顯示，在HER2陽性和HER2低表達乳腺癌中具有可接受的毒性和抗腫瘤活性。在這項針對HER2陽性MBC患者的擴展研究中，33％的患者（16／48）獲得了客觀響應。

這些結果構成了III期TULIP試驗（NCT03262935）的基礎，納入了經(jīng)T－DM1治療的HER2陽性MBC患者，主要終點為評估PFS，結果尚未報告。SYD985目前也正在與紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）聯(lián)合進行研究。SYD985與阿霉素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合應用也正在I－SPY試驗（NCT01042379）中進行研究，這是一項大型適應性新輔助試驗，旨在評估不同生物制劑聯(lián)合化療的病理完全應答（pCR）率。

A166

A166由曲妥珠單抗與duostatin－5（一種auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。2020年，對27名可評估患者進行的I期試驗（NCT03602079）結果顯示DCR為59％，在3．6mg／kg和4．8mg／kg的劑量水平下，7名患者（26％）觀察到PR。該研究正在進行中。

XMT－1522

XMT－1522是由HT－19抗體骨架構成的ADC，HT－19是一種人IgG1抗HER2單克隆抗體，與HER2的結構域IV結合，形成一個不同于曲妥珠單抗結合位點的表位，有效載荷為auristatin衍生物（AF－HPA）。臨床前數(shù)據(jù)顯示XMT－1522對HER2陽性的BC和胃癌細胞系以及對T－DM1耐藥的異種移植模型有效。一項I期研究（NCT02952729）的初步結果顯示，在劑量為16和21．3mg／m2組中，總體DCR為83％（5／6），有1例 PR，在劑量低于16 mg／m2的患者中，DCR為25％（3／12）。

ALT－P7（HM2／MMAE）

ALT－P7是一種新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠單抗變體與MMAE偶聯(lián)而成。首次人體研究的結果顯示，在可測量的患者中，DCR為77．3％（17／22），有2例PR。在經(jīng)過中位既往治療為6的患者中，中位PFS為6．2個月，目前，第二階段的研究正在計劃中。

ARX788

ARX788是一種位點特異性ADC，由抗HER2抗體與一種高效微管蛋白抑制劑AS269偶聯(lián)而成，使用一種獨特的非天然氨基酸偶聯(lián)技術和不可切割的連接子。第一階段試驗的結果顯示在HER2陽性BC中具有抗腫瘤活性，在48名可評估患者中，1．3mg／kg劑量組的ORR為56％，劑量為1．5mg／kg時ORR提高到63％。因此FDA于2021年1月授予了快速通道認定。目前ARX788正在對HER2陽性實體瘤患者進行一項兩部分的1期劑量遞增試驗（NCT03255070）。

PF－06804103

PF－06804103由曲妥珠單抗衍生抗體通過可切割連接子與AUR－06380101（一種新型有效的auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。PF－06804103在低HER2表達的乳腺、胃和肺腫瘤模型中顯示出有效性。劑量遞增1期研究（NCT03284723）的初步結果顯示，在≥3．mg／kg的劑量下，ORR為52．4％（11／21）。所有患者均曾接受過HER2靶向治療，既往治療中位數(shù)為6。

MRG002和ZW49

MRG002和ZW49是兩種ADC，它們都使用auristatin作為有效載荷與不同的HER2單克隆抗體偶聯(lián)，前者使用人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體，后者使用ZW25，一種分別識別trastuzumab和pertuzumab結合位點的抗HER2雙特異性抗體。目前兩種ADC正在進行第一階段臨床試驗（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。

BDC－1001

BDC－1001由曲妥珠單抗的生物類似物與TLR 7／8激動劑通過不可切割的連接子偶聯(lián)而成。BDC－1001能夠激活抗原呈遞細胞，同時保留抗體介導的效應器功能，如ADCC。臨床前數(shù)據(jù)顯示BDC－1001在異種移植模型中誘導有效的免疫介導的抗腫瘤作用，并且首次在人類研究中證明了其安全性。BDC－1001單獨或與抗PD1聯(lián)合使用的療效結果仍在等待中（NCT04278144）。

最后，一種新型設計的基于pertuzumab的ADC在酸性內(nèi)體pH下對HER2親和力變低，這樣的設計在HER2低表達異種移植模型中顯示出溶酶體輸送和細胞毒性增加，預計將進入進一步的臨床試驗。

靶向HER3的ADC

HER3在多種癌癥類型中過表達，并被認為可預測不良預后。盡管缺乏顯著的激酶活性，但HER3通過HER3同源二聚化或HER2／HER3異源二聚化發(fā)揮其功能，從而激活下行信號通路以促進細胞存活和增殖。重要的是，HER3信號已被證明與抗EGFR／HER2療法的耐藥機制有關，并且正在成為EGFR突變NSCLC的一個有希望的治療靶點。Patritumab deruxtecan（U3－1402）是目前唯一一個正在進行臨床研究的ADC。

U3－1402由抗HER3單克隆抗體（Patritumab）、可切割的GGFG連接體和拓撲異構酶I抑制劑Dxd組成。U3－1402的DAR為8，U3－1402在其他人類HER家族受體（包括EGFR、HER2和HER4）中顯示出較高的HER3特異性結合親和力，并且在患者來源的異種移植模型中也顯示出強大的抗腫瘤活性，具有可接受的安全性。目前，針對HER3陽性轉移性乳腺癌的U3－1402 I／II期研究（NCT02980341）正在進行中。該試驗的早期報告表明，U3－1402具有良好的抗腫瘤活性，且具有可耐受的安全性。同時，U3－1402正在進行一項I期臨床研究（NCT03260491），以探索在轉移性或不可切除的非小細胞肺癌中的療效和安全性。

ADC開發(fā)的挑戰(zhàn)和展望

作為發(fā)展最快的抗癌藥物之一，ADCs目前面臨三大挑戰(zhàn)：

1）如何提高癌細胞對ADCs的攝取一直是ADCs發(fā)展的主要挑戰(zhàn)。目前，ADC依賴于癌細胞表面高水平的靶抗原表達，以確保有效的內(nèi)吞作用釋放細胞毒性有效載荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效細胞殺傷通常與細胞表面的HER2表達水平相關，通常需要相當高的表面HER2表達水平。靶抗原在腫瘤表面的表達水平顯著限制了現(xiàn)有ADC的治療效果。因此，提高ADC對癌細胞的攝取量有可能滿足更多市場需求，尤其是對于抗原表達水平較低的患者。

2）系統(tǒng)毒性仍然是導致ADC臨床試驗失敗的主要因素之一。毒性效應與多種因素有關，包括抗體、有效載荷藥物、連接子和靶抗原。

3）對ADC治療的新抵抗是另一個需要克服的障礙。研究表明，ADC的無效內(nèi)化和溶酶體運輸或降解可能是T－DM1耐藥性的主要機制。此外，與抗體相關的耐藥機制也可能導致T－DM1耐藥，包括HER2表達減少、HER2截短形式的表達或ERBB2基因突變。

為了克服上述挑戰(zhàn)，ADC的未來發(fā)展方向可能包括：

1）可以探索重組抗體方法，以改善ADC的癌細胞輸送和溶酶體運輸。如雙特異性抗體和結合細胞穿透肽的抗體，以改善ADC的癌癥靶向性和溶酶體遞送。

2）對ADC設計的改進需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要開發(fā)新的有效載荷平臺、連接子技術和偶聯(lián)策略，以最大限度地提高治療效果并將ADC的毒性降至最低。

3）臨床和轉化方法也將在改善ADC治療窗口方面發(fā)揮關鍵作用。聯(lián)合療法被認為具有提高藥物療效和降低ADC耐藥性的能力。此外，優(yōu)化患者選擇和監(jiān)測反應信號的臨床生物標記物也可以提高ADC的治療指數(shù)。

小結

HER靶向ADC正在成為HER陽性癌癥患者非常有希望的治療方法，三種抗HER2 ADC（T－DM1、DS－8201a和RC48）被批準用于HER2陽性癌癥，11種HER定向ADC目前正在臨床試驗中。

創(chuàng)新的分子結構，結合抗原特異性和強大的細胞毒性作用，賦予ADC治療獨特的藥效學和藥代動力學特性。下一代ADC對HER2低分化腫瘤的療效有可能改變HER靶向治療的歷史模式。隨著T－DM1、T－DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，這些藥物將為HER＋癌癥的治療帶來新的希望。

參考文獻：

1．Antibody－Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers． Front Mol Biosci． 2022；9： 847835．

2． Implementing antibody－drugconjugates （ADCs） in HER2－positive breast cancer： state of the art and futuredirections． Breast Cancer Res． 2021； 23： 84．

       原文標題 : 腫瘤治療中靶向HER家族的ADC