一項新研究揭示了小鼠腦組織中淀粉樣斑塊和 tau 纏結(jié)附近的關(guān)鍵腦細胞結(jié)構(gòu)和基因表達變化。

麻省理工學院

2023年2月2日消息

阿爾茨海默病的一個常見癥狀是大腦中兩種蛋白質(zhì)的過度堆積：細胞內(nèi)的 tau 蛋白纏結(jié)，以及在細胞外形成斑塊的 β－淀粉樣蛋白。研究人員不知道這些蛋白質(zhì)沉積是如何與該疾病的另一個主要標志相關(guān)的：大腦中神經(jīng)元的死亡。

麻省理工學院和哈佛大學的博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的科學家近日發(fā)表在《自然－神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）雜志上的一項研究［1］給出了這個問題的一些答案。該團隊使用他們開發(fā)的一種新方法，揭示了在阿爾茨海默病小鼠模型中，隨著疾病的進展，位于這些蛋白質(zhì)附近的腦細胞是如何變化的。這項名為 STARmap PLUS 的技術(shù)首次同時繪制了單個細胞的基因表達和它們的位置，以及完整組織樣本中特定蛋白的空間分布。

研究于2023年2月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：28．771）雜志上

研究人員使用他們的方法研究了阿爾茨海默病小鼠模型在疾病的兩個不同階段的腦組織，并采用了高空間分辨率。在早期階段，他們觀察到淀粉樣斑塊的核心被一種名為小膠質(zhì)細胞的免疫細胞包圍，這種細胞在阿爾茨海默病中起著重要作用。離斑塊更近的小膠質(zhì)細胞顯示出與神經(jīng)變性相關(guān)的基因特征。

科學家們還發(fā)現(xiàn)了另外兩種類型的腦細胞的外殼，它們在疾病后期出現(xiàn)。這種核殼結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)周圍細胞基因表達的差異，讓科學家們更清楚地了解細胞如何對大腦中的蛋白質(zhì)沉積做出反應，這些見解有朝一日可能幫助科學家評估現(xiàn)有的阿爾茨海默病治療方法，并開發(fā)新的治療方法。

“從這些研究中，你可以更詳細地推斷出發(fā)生了什么，如果你只觀察分散的組織樣本中的細胞，那就沒有空間背景了，” 華裔終身教授沈華智（Morgan Sheng）說，他是這項研究的資深作者之一，是博德研究所的斯坦利精神病學研究中心（Stanley Center for Psychiatric Research）的核心成員和聯(lián)合主任，也是麻省理工學院大腦與認知科學系的神經(jīng)科學教授，“這是轉(zhuǎn)錄組學的一個新維度，我認為它將會非常有影響�！�

華裔終身教授、英國皇家科學院院士 沈華智

這項研究建立在名為 “STARmap” 的技術(shù)［2］先前版本的基礎(chǔ)上，該技術(shù)是由 Xiao Wang 開發(fā)的。Xiao Wang 是該研究的資深作者之一，是博德研究所的核心成員和 Merkin 研究員，也是麻省理工學院化學系教授。

“這是對 STARmap 的一個令人興奮的改進，因為我們現(xiàn)在可以將整個轉(zhuǎn)錄組與相同組織切片中的蛋白質(zhì)共同繪制，而且許多疾病涉及蛋白質(zhì)定位和轉(zhuǎn)錄后修飾的變化，” Wang 說。

該項目還與基因泰克（Genentech）的科學家合作，由來自斯坦利中心的共同第一作者：博士后 Hu Zeng、研究生 Jiahao Huang、訪問研究員 Haowen Zhou。

先前有關(guān)STARmap的研究于2018年7月27日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：63．714）雜志上

繪制腦細胞變化圖

為了使用 STARmap PLUS 分析組織樣本，Wang 的團隊使用分子探針檢測特定的 mRNA，并將其擴增為 DNA 序列。他們還使用抗體來標記和鑒定特定的蛋白質(zhì)。然后，他們對組織進行化學處理，將 DNA 和蛋白質(zhì)固定在凝膠內(nèi)的原始位置。最后，他們利用原位測序和成像技術(shù)繪制出了標簽蛋白的三維圖譜，以及超過 2，700 個基因的表達。

科學家們發(fā)現(xiàn)，大腦的炎癥反應和小膠質(zhì)細胞等神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化等過程與疾病進展有關(guān)。雖然其他研究人員之前已經(jīng)觀察到斑塊周圍的核殼結(jié)構(gòu)，但新的基因表達數(shù)據(jù)顯示，小膠質(zhì)細胞被“激活”，從而觸發(fā)更靠近斑塊的炎癥反應�？茖W家們說，這意味著小膠質(zhì)細胞可能在斑塊附近被激活，可能招募其他細胞形成圍繞斑塊的外殼，而不是在遠處激活然后再靠近。了解小膠質(zhì)細胞在何時、何地以及如何被激活，可能是解釋它們在疾病中的作用的重要部分。

Wang 說，STARmap PLUS 的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是它從一個樣本中同時收集了蛋白質(zhì)和基因表達信息，使得在高分辨率下更容易比對不同類型的數(shù)據(jù)。它還可以檢測比細胞更小的特征，這有助于區(qū)分單個細胞，即使它們在大腦中密集地聚集在一起。STARmap PLUS 也是可擴展的，可以用于繪制其他蛋白質(zhì)甚至整個轉(zhuǎn)錄組。

不僅僅是阿爾茨海默病

研究人員表示，下一步的關(guān)鍵將是使用這種方法來研究人類腦組織樣本中的阿爾茨海默病進展。這將有助于確定小鼠模型中發(fā)生的細胞變化在多大程度上代表了阿爾茨海默病患者的過程。

在動物模型中，科學家也可以用這種方法來回答關(guān)于新治療策略的問題。例如，如果抗體能夠到達并清除斑塊，那么附近的小膠質(zhì)細胞是否會回到未激活狀態(tài)并離開斑塊？清除斑塊或滅活小膠質(zhì)細胞可否預防附近的神經(jīng)變性？

STARmap PLUS 還可以幫助研究人員了解其他疾病，如癌癥，以了解更多，例如，免疫細胞如何攻擊腫瘤。這種方法也有助于精神分裂癥和其他腦部疾病的研究。

沈教授說：“有一些精神病學的小鼠模型，我們從其他研究中知道，在大腦的不同部位發(fā)生了許多不同的事情。一下子就能看到這一切真是太棒了�！�

麻省理工學院和哈佛大學于2004年創(chuàng)立博德研究所

參考文獻

Source：Massachusetts Institute of Technology

Researchers map brain cell changes in Alzheimer’s disease

References：

［1］．Zeng， H．， Huang， J．， Zhou， H． et al． Integrative in situ mapping of single－cell transcriptional states and tissue histopathology in a mouse model of Alzheimer’s disease． Nat Neurosci （2023）． https：／／doi．org／10．1038／s41593－022－01251－x

［2］． Wang X， Allen WE， Wright MA， Sylwestrak EL， Samusik N， Vesuna S， Evans K， Liu C， Ramakrishnan C， Liu J， Nolan GP， Bava FA， Deisseroth K． Three－dimensional intact－tissue sequencing of single－cell transcriptional states． Science． 2018 Jul 27；361（6400）：eaat5691． doi： 10．1126／science．a(chǎn)at5691． Epub 2018 Jun 21． PMID： 29930089； PMCID： PMC6339868．

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       原文標題 : 阿爾茨海默病的腦細胞變化圖