19世紀80年代初，一名反復發(fā)作的惡性肉瘤患者的案例引起了William Coley的興趣。這位患者在手術過程中不幸意外感染了化膿性鏈球菌，在沒有抗生素的情況下，患者只能依靠自身的免疫力對抗病菌。但令人倍感驚喜和意外的是，在經歷幾次高燒后，患者的鏈球菌感染不僅逐漸緩解，連之前反復發(fā)作的惡性肉瘤也奇跡般的消失了。

William Coley在對人體自身免疫系統(tǒng)嘖嘖稱奇的同時，還意識到了鏈球菌感染與惡性肉瘤之間某種微妙的聯(lián)系。從此，他開始利用鏈球菌感染來進行惡性肉瘤的治療，正式開啟人類腫瘤免疫治療的篇章，獲得“腫瘤免疫治療之父”的稱號。

自1892年William Coley使用鏈球菌治療肉瘤開始，人類對于免疫治療的認識已經經過了百余年的發(fā)展，  2006年HPV預防性疫苗的問世（由我國科學家周健博士和諾貝爾獎提名教授伊恩·弗雷澤院士共同發(fā)明）， 使癌癥免疫疫苗治療成為現(xiàn)實。2020年全球新冠疫情的肆虐，更是讓人類對于病毒以及免疫治療的認識再上一個臺階，加速了核酸疫苗的問世。

據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球新藥研發(fā)資源向腫瘤免疫領域嚴重傾斜，僅2019年就有518個腫瘤免疫領域相關的項目布局，體現(xiàn)了科研領域對于腫瘤免疫的重視。此外，受新冠疫情的影響，抗感染領域廣受關注，一躍成為全球最大投入領域，僅2020年就有541個相關領域的項目布局。疫情之下，免疫治療的臨床需求和投資價值持續(xù)得到凸顯。

總部位于北京的循生醫(yī)學團隊及時捕捉到這一領域的火熱發(fā)展態(tài)勢，并結合自身在免疫治療相關領域沉淀的一系列優(yōu)質科研成果，于今年3月創(chuàng)建了北京循生生物醫(yī)學研究有限公司（以下簡稱“循生醫(yī)學”）。據(jù)了解，該司主要有兩大核心技術平臺，一是針對實體瘤開發(fā)的TIL細胞治療平臺，二是針對宮頸癌（HPV）開發(fā)的核酸疫苗治療平臺。

依托強大的新藥應用轉化科學家資源，循生醫(yī)學與來自全球的基礎研究及臨床醫(yī)學技術研究領域的科學家進行了緊密的合作，共同完成從實驗室創(chuàng)新到臨床應用的新藥開發(fā)。

激活并增強TILs殺傷腫瘤細胞能力，以細胞藥物標準進行申報

腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocyte， TIL）是指離開血流進入到腫瘤中的淋巴細胞，是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞，由免疫界泰斗Steven A． Rosenberg及其團隊發(fā)現(xiàn)。TIL治療腫瘤的作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，通過調節(jié)機體免疫功能，TIL還能提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

相比CAR－T細胞療法，TILs療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實體瘤。肺癌、非小細胞癌、結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌都是TILs療法正在努力攻克的方向，未來的發(fā)展賽道非常寬廣。

TILs的絕對優(yōu)勢在于對于腫瘤抗原的高識別性。由于TIL來源于腫瘤組織，因此絕大部分的TIL能夠精確識別腫瘤并進行精準“打擊”。據(jù)了解，腫瘤里分離出的免疫細胞60％以上能識別腫瘤，而血液里面分離出的能夠識別腫瘤的免疫細胞只有不到0．5％。因此，TILs是能深入到腫瘤內部、打擊能力最強的免疫細胞。

然而，由于各種原因，患者腫瘤組織的免疫抑制環(huán)境會限制TIL細胞的數(shù)量和活性，以降低它們對腫瘤細胞的殺傷力，并不能制止腫瘤細胞的蔓延和轉移。另外，癌癥患者免疫力低下，體內的免疫細胞數(shù)量和活性嚴重不足，根本無法戰(zhàn)勝數(shù)量巨大的癌細胞。

循生醫(yī)學團隊通過多年的研究積累，能夠將從患者體內取材得到的TILs進行“激活”，在恢復TILs抗腫瘤活性的同時提高TILs對于腫瘤細胞的“打擊”能力，加強TILs對患者體內腫瘤細胞的殺傷作用。為保證產品的療效以及安全性，自研發(fā)始，循生醫(yī)學就嚴格按照細胞藥物的相關申報標準進行了新藥申請。目前，循生醫(yī)學已經與解放軍總醫(yī)院腫瘤中心達成合作，完成了TILs細胞治療產品的基礎研究和臨床前開發(fā)。

聚合專家資源，搭建國內首個治療HPV的核酸疫苗平臺

人乳頭狀瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）的感染被認為是導致人體罹患宮頸癌的重要原因。在我國，高危型HPV（16和18）導致了近90％的宮頸癌以及宮頸癌前病變。感染的高發(fā)年齡通常在16歲－20歲之間，如不治療，可能會在15－20年后發(fā)展成為宮頸癌。

根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，2018年全球有宮頸癌（HPV）新發(fā)病例57萬，死亡人數(shù)達31萬。我國每年約有13萬宮頸癌新發(fā)病例，死亡人數(shù)4．8萬， 然而， HPV感染陽性患者和癌前病變患者人數(shù)遠遠超過宮頸癌發(fā)病人數(shù)， 目前HPV陽性轉陰的藥品市場卻基本是空白。

預防性HPV疫苗雖然能夠有效預防HPV感染，但對于已經存在HPV感染的患者沒有作用。同時，由于預防性HPV疫苗的產能限制，國內的預防性HPV疫苗市場，尤其是九價HPV疫苗，處于極度的供不應求狀態(tài)，可以說是“一針難求”。因此，沒能接種到預防性HPV疫苗或已感染HPV的婦女仍然處于危險之中。

開發(fā)HPV治療性疫苗是控制現(xiàn)有HPV感染，治療HPV感染引起的相關癌癥及癌前病變的理想策略。循生醫(yī)學瞄準這一市場空白，聯(lián)合國內相關HPV臨床專家以及高校研究人員進行了國內最早治療HPV的核酸疫苗平臺的搭建。

據(jù)循生醫(yī)學團隊創(chuàng)始人＆CTO安張介紹，循生醫(yī)學搭建的DNA核酸疫苗平臺具有自主知識產權，疫苗開發(fā)所使用的的菌株、載體（無抗生素抗性）均由循生醫(yī)學團隊自主構建，不僅從源頭上把控了疫苗的安全性問題，同時也大幅降低了疫苗的生產成本。

迅猛發(fā)展的關鍵：緊扣臨床需求，團隊執(zhí)行力強

不論是布局能夠有效攻克實體瘤的TIL細胞療法，還是積極填補國內HPV治療性疫苗開發(fā)市場的空白，進行國內最早治療型核酸疫苗平臺的搭建，循生醫(yī)學由于緊緊圍繞臨床需求和市場痛點尋找解決方案，成立半年以來的發(fā)展速度十分迅猛。

用循生醫(yī)學創(chuàng)始人＆董事長劉洪川的話來講，是“貼地飛行”。他認為，循生醫(yī)學研究團隊腳踏實地的努力是公司能夠快速推進產品管線的基礎。對于公司核心團隊的執(zhí)行力，他表達了高度贊賞。

醫(yī)藥代表出身，在阿斯利康任職期間多次獲得全國銷售冠軍，身至國藥集團藥品進出口公司副總裁的劉洪川，在醫(yī)藥行業(yè)已經摸爬滾打了30多年，他對于執(zhí)行力有深切的感悟。對于一個初創(chuàng)公司而言，執(zhí)行力的強弱更是行業(yè)判斷這家公司能否迅速在市場站穩(wěn)腳跟發(fā)展的重要考量因素。

迅猛發(fā)展的基礎：研發(fā)團隊實力強勁，高級顧問戰(zhàn)略把關

在創(chuàng)始人的身份之外，作為公司的CTO，還意味著安張會負責公司產品開發(fā)策略的制定與產品的研究。這與她的科研／產業(yè)背景不無關系�？梢哉f，循生醫(yī)學在TIL細胞療法上的布局以及在HPV治療性疫苗上的開發(fā)，多得力于安張在行業(yè)的過往研究以及產業(yè)積淀。

在科研方面，安張曾帶領團隊開展TIL免疫細胞癌癥治療藥物研究；在伊恩·弗雷澤院士（諾貝爾獎提名教授、宮頸癌疫苗發(fā)明人）團隊研究期間，安張負責治療性核酸疫苗的開發(fā)研究，并和伊恩教授一起成功申報DNA核酸治療性疫苗臨床研究申請。

在產業(yè)方面，自1995年起，安張陸續(xù)在拜耳、強生、美敦力等國際藥企擔任高級職位，負責新藥開發(fā)、臨床研究以及新藥相關的法規(guī)注冊等方面的工作，身至跨國藥企亞太地區(qū)高級總監(jiān)，成功申報超過20個一類新藥的臨床／NDA批件。

另外，循生醫(yī)學CSO唐建明（James）博士是阿拉巴馬大學伯明翰大學醫(yī)學院（UAB）醫(yī)學和流行病學終身教授，長期從事醫(yī)學免疫學及相關分子生物學機制研究，在免疫治療相關領域有很深的造詣；循生醫(yī)學疫苗研發(fā)總監(jiān)董玉柱博士是美國威斯康辛大學分子生物學博士后，在分子生物學研究和新藥開發(fā)領域有超過20年的研究經驗積累；循生醫(yī)學核酸疫苗平臺總監(jiān)劉磊博士畢業(yè)于北京大學分子生物學專業(yè)，在基礎研究及新藥開發(fā)方面經驗豐富，主要負責公司核酸疫苗平臺的開發(fā)。循生醫(yī)學免疫細胞研發(fā)總監(jiān)李峰博士畢業(yè)于中科院微生物所， 畢業(yè)后一直從事免疫藥物和細胞產品開發(fā)研究工作。

以北京大學免疫藥理學教授、中國藥理學會名譽理事長林志彬以及北京大學人民醫(yī)院婦科主任醫(yī)師、中國醫(yī)師協(xié)會婦產科分會副會長魏麗惠教授等為代表的高級科學顧問團隊在包括產品的開發(fā)、落地方向給予了循生醫(yī)學在戰(zhàn)略布局上重要的指導。

積極對外開展技術合作，緊密結合臨床資源

為保持自身在產品開發(fā)上的前沿優(yōu)勢，循生醫(yī)學積極與國內外眾多知名醫(yī)院、科研院所、大中小企業(yè)建立了緊密的合作關系，其中，與臨床的緊密合作是循生醫(yī)學一個非常重要的特質。劉洪川表示，無論是TILs細胞產品的開發(fā)，還是治療性核酸疫苗產品的推進，均離不開臨床資源的同步支撐。

從產品的探索、開發(fā)，到產品的優(yōu)化以及最終產品的成型、落地，臨床的觀察與研究貫徹始終。這亦是循生醫(yī)學的核心發(fā)展理念——“從臨床中來，到臨床中去�！�

作者：陳宣合